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中药联合化疗的抗肿瘤增效减毒治疗研究进展

2009-05-26 10:55:18  作者:佚名  来源:新特药房药讯  浏览次数:30  文字大小:【】【】【
简介:(兰州大学药学院,兰州730000) [作者简介] 谢 纲(1973— ), 男,湖南省湘潭市人,硕士研究生,从事天然产物的研究与开发. 摘 要:通过综述各种中药联合化疗对不同类型肿瘤增效减毒作用的临床研究,探讨中药化疗增 ...
(兰州大学药学院,兰州730000)
[作者简介] 谢 纲(1973— ), 男,湖南省湘潭市人,硕士研究生,从事天然产物的研究与开发.

 
摘 要:通过综述各种中药联合化疗对不同类型肿瘤增效减毒作用的临床研究,探讨中药化
疗增效的新途径.
关键词:中药;肿瘤;增效;减毒;化疗

肿瘤是严重威胁人们健康的重大疾病,在我国,癌症死亡率在所有疾病中居第二位,寻找有效的抗癌药物是医药界的热门课题.中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注,从中药中寻找抗癌活性成分更快捷,更经济,更可靠,是良好的新药开发途径.近年来的研究显示,中药与化疗药物配合运用,不仅可以提高抗癌疗效,而且明显减轻化疗药物的副作用,还可减少多药耐药的出现.

中医药配合放,化疗法治疗恶性肿瘤,目前在临床上运用已十分广泛.近年来,学者们已不满于对这类疗法的具体应用,更多的科学家对这类疗法进行了较为深入的研究.随着研究工作的深入,这类报道也日渐增多.由于各家使用的中药方剂不同,其效应也存在着一定的差异,目前尚难对各家疗法的优劣作出准确评价.但是,从现阶段而言,不断总结各种不同中药疗法对恶性肿瘤的减毒增效作用,对围绕提高恶性肿瘤的疗效,而开展的研究工作将是有益的.

近年来,许多科学家及临床工作者在恶性肿瘤化疗过程中,运用中医药辨证施治配合化疗以减轻其毒副作用,增强疗效,提高缓解率,改善肿瘤患者的生存质量,并对其机理进行了研究,取得了显著成效,现综述如下:

1 增效抗耐药
目前,已有多个研究证明,许多中药具有抗癌作用,如活血化瘀中药,清热解毒中药,补益类中药等,已经国内外证明的中药莪术,狼毒素,鬼臼毒素对恶性肿瘤有良好的治疗作用.陈孝银等[1]从观察荷瘤小鼠一般状态,体重,抑瘤率及瘤重等指标入手,探讨了琼玉膏对化疗药物治疗肺癌的增效与提高生存质量的作用.通过联合组与化疗组相比,表明琼玉膏可以改善荷瘤小鼠生存质量和明显提高顺铂(DDP)的抑瘤活性,二者有协同抑瘤作用.万军梅等[2]通过抑瘤扶正丸与阿霉素(ADM)联合应用对S180小鼠的增效作用及与5-氟尿嘧啶(5-Fu),环磷酰胺 (CTX)联合应用后对艾氏腹水瘤(EAC)小鼠的生命延长作用的研究,说明抑瘤扶正丸不仅能增强化疗药物的疗效,而且能有效减轻化疗过程中出现的毒副反应(如骨髓抑制,肝功能抑制).刘景超等[3]研究结果表明,平消丹对CTX治疗Lewis 肺癌荷瘤小鼠和H22腹水型肝癌荷瘤小鼠均有一定的增效作用.平消丹加CTX治疗Lewis肺癌小鼠,其抑瘤效果优于单用中药或化疗,并对被试动物的体重增加无明显影响;平消丹明显延长CTX治疗后腹水型H22肝癌荷瘤小鼠的存活时间.说明平消丹对CTX化疗有更好的增效作用.据临床观察,平消丹剂量越大则效果越好.彭海燕等[4]研究结果表明,龙枝提取物分别与5-Fu,CTX合用,能分别提高5-Fu,CTX对小鼠肝癌H22和移植性肉瘤S180瘤体的抑瘤率,其作用机理及抗肿瘤活性成分有待进一步深入研究.廉南等[5]研究说明:加味当归补血汤与CTX联合运用在抑制肿瘤生长,延长荷瘤小鼠生存期等方面,均有着较好的作用.其结果显示了加味当归补血汤在缓解临床化疗患者症状的基础上,具有较好的化疗协同增效作用.曹勇等[6]以小鼠移植性Lewis肺癌为模型,分别观察了化瘀破症胶囊以及CTX联合应用时的抑瘤率.结果其与对照组相比,有显著的抑瘤作用,并能显著增强CTX对小鼠移植性Lewis肺癌的抑瘤作用,表明化瘀破症胶囊有抑制动物移植性肺癌和对化疗药物的协同增效作用.
 
2 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡又称程序性死亡(PCD)是在内外因素诱导下,由多基因参与调控的主动的细胞死亡.很多研究表明,P53,bcl-2,c-myc,fas等基因是细胞凋亡分子机制的调控位点.大量证据表明,许多抗肿瘤药物杀伤肿瘤细胞是通过诱导PCD制来实现的,其效能与其诱导PCD的能力密切相关.多药耐药(MDR)是肿瘤治疗的主要障碍之一,而PCD调节基因的突变导致PCD功能的异常也是肿瘤细胞产生耐受性的机制之一.如bcl-2的突变,使细胞对PCD耐受,导致细胞产生耐药性;P53突变可大大降低肿瘤细胞对辐射及抗癌药物易感性,提高细胞损伤刺激PCD的阈值,所以临床耐药也与凋亡有关.如能提高肿瘤细胞凋亡率或逆转其凋亡抗性,就有可能提高化疗效果.目前发现,许多中药可诱导肿瘤细胞凋亡.黄芪诱导淋巴细胞产生白细胞介素-2(IL-2)和干扰素(IFN),直接或间接参与细胞因子网络和免疫系统,从而可以多种方式杀灭癌细胞或诱导某些肿瘤细胞凋亡.研究发现大黄中的大黄素对人肺癌A-549细胞的分裂和细胞DNA的生物合成明显的抑制作用,并能抑制肺癌细胞系A973细胞的增殖.大黄中的大黄酸能诱导肿瘤细胞凋亡,增强丝裂霉素的协同作用,蜈蚣提取物对癌细胞也有抑制作用,水蛭提取液可通过诱导肿癌细胞凋亡,提高荷瘤小鼠(L-1210)的细胞免疫功能,抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长,并能显著延长荷瘤小鼠的存活时间.人参中的人参皂苷Rg3可明显抑制Lewis肺癌的生长和抑制肿瘤新生血管形成,人参多糖注射液在临床上非小细胞肺癌化疗具有降低化疗毒性,改善病人生存质量作用.

3 缓解后长期服中药以提高免疫,延长缓解及生存期
在肿瘤的发生发展过程中,机体免疫系统与肿瘤细胞之间失去平衡,体内存在多种免疫抑制因子,各种细胞因子产生减少,因而肿瘤患者大多免疫低下.同时,由于手术,放疗,化疗对机体均有免疫抑制作用,因此应用生物反应调节剂提高或重建患者的免疫功能进行肿瘤治疗是十分必要的.缓解后,以扶正培本为主,增加免疫功能,以调动机体的内在因素消灭残留肿瘤,增加长期无病生存和延长无病生存期.戈士文等[7]根据气血葆口服液的药理作用,进行了抗肿瘤的动物实验及药效学实验,并与临床上常用的抗肿瘤化疗药ADM的抗肿瘤效果进行对比.由于气血葆是按传统的中医理论组方,具有调节机体整体机能,提高机体免疫力,益气养血,补肾益肝,滋阴生津作用,从而提高机体自身对肿瘤的抑制作用,与抗肿瘤化疗药物合用,可以取得更好的疗效.王怀章等[8]研究墓头回总苷片具有清热解毒,消痈排脓,祛瘀止痛止血的功效,从而达到祛邪抗癌的目的.大肠癌患者机体抵抗力的强弱是病变向愈或发展的关键因素.其研究墓头回组免疫功能较治疗前有所提高,化疗十中药组虽有下降,但没有化疗组下降明显,说明墓头回能明显提高机体的免疫力,防止化疗对机体抵抗力带来的损害.墓头回不仅可单独运用,也可配合化疗联用,起到增效减毒作用,是治疗大肠癌行之有效的药物,无明显的毒副反应,具有良好的应用前景.天然药物中的多糖类成分,如香菇多糖,猪苓多糖,云芝糖肽等,均被认为具有较好的化疗增效作用.为了寻找高效低毒的增效剂,王勇等[9]对芦荟中的多糖类成分进行了较为系统的研究.其研究结果表明,芦荟多糖(AP)能显著提高荷瘤小鼠体内IL-2,IL-6和TNF-α水平,对小鼠实验性免疫功能低下有显著抑制作用.AP增效作用机制为改善机体免疫功能,通过扶助人体正气,进而达到驱邪抗肿瘤作用.雷静等[10]研究用相应的癌组织免疫健康绵羊后,从羊的肝,脾,淋巴结组织中提取的抗癌免疫核糖核酸(抗癌i-RNA),表明抗癌i-RNA不仅能超越种属界限传递免疫信息,还能传递针对肿瘤特异抗原的免疫应答,从而提高患者抗肿瘤的特异免疫力.抗癌i-RNA能提高机体免疫功能,增强机体对化疗的耐受性,修复化疗对宿主的免疫损伤,对恶性肿瘤化疗具有增效减毒作用,不失为提高肿瘤内科治疗效果的重要策略和手段.黄芪多糖可使免疫抑制小鼠的免疫器官增重,免疫细胞数复常,巨噬细胞功能增强,促进T淋巴细胞转化.黄芪皂苷甲具有激活小鼠腹腔巨噬细胞,增强吞噬及杀菌功能和促进酸性磷酸酶活性作用.焦智民等[11]观察发现和胃口服液的升白作用及改善乏力等症状的作用较突出.其所含成份具有提升白细胞,改善微循环,调节机体免疫状态的作用.王佾先等[12]研究发现扶正抑瘤冲剂对小鼠S180和Heps具有明显的抑瘤作用,能减轻CTX和60Co引起的白细胞(WBC),红细胞(RBC),血红蛋白(Hb)下降,提高免疫器官的质量,巨噬细胞的功能和血清溶血素的含量.宋张骏[13]通过两组乳腺癌相关抗原CA-153变化的比较,发现实验组加用参芪扶正注射液后CA-153值下降明显,表明参芪扶正注射液能提高患者细胞免疫功能,增加血清IL-2水平,促进细胞毒性T细胞的增殖和分化.
 
4 改善微循环,促进骨髓造血
目前,治癌化疗药物多为细胞毒药物,对骨髓抑制相当普遍,往往成为被迫减量甚至停药的常见原因,受影响最大的是WBC,血小板(PLT), RBC数也有不同程度影响.防治化疗中的骨髓抑制,血象下降,减轻毒副反应,保护和促进骨髓造血机能的恢复和重建是保证化疗能顺利进行的前提之一.而发挥中医药在化疗中的增效减毒作用是进一步提高肿瘤治疗效果的重要途径.郑生年[14]研究发现平消胶囊改善微循环和解毒功能可在改善骨髓造血的微循环方面起重要作用.在临床观察平消胶囊配合化疗对化疗后患者白细胞下降,有促进恢复作用.但对白细胞降低无明显预防作用,有可能是化疗药物对增殖的造血干细胞均有杀伤作用,之后由于骨髓循环得到改善,其再生能力很快恢复.宋晨生等[15]采用中药抗肿瘤丸配合化学药物治疗恶性肿瘤,结果显示治疗组外周WBC和PLT降低程度均明显低于对照组,说明抗肿瘤丸对骨髓有保护作用.黄芪多糖能显著增加骨髓RBC和外周WBC数,表明其对RBC及粒细胞系统既有保护作用,又具有促进损害后的修复作用.参麦注射液是由红参,麦冬等提取物精制而成.刘欣等[16]以参麦注射液结合化疗治疗恶性肿瘤,参麦组外周血WBC,PLT受损程度明显低于对照组,常见副反应症状的发生较单纯的化疗组明显降低,说明参麦注射液对骨髓具有保护作用.提示其对骨髓的增殖,分化有刺激和保护作用,消除减轻化疗药物对骨髓的抑制.许立等[17]研究预先予补肾升白液,可对抗CTX,ADM以及60Co照射引起的荷瘤小鼠外周WBC减少,骨髓DNA含量的降低,表明补肾升白液对荷瘤动物放化疗有明显减毒作用,能对抗放化疗对骨髓造血功能的抑制.
 
5 降低血小板数,改善血液高凝状态
肿瘤患者多呈高凝和低纤溶状态,在肿瘤组织及其周围以及供应瘤组织的血管内有纤维蛋白沉着或血栓形成而阻碍化疗药物的渗入.川芎嗪注射液[18,19]能改善高凝和低纤溶状态,并能脆化细胞溶酶体,释放其中酸性水解酶而增加化疗药物疗效,增加血中脂蛋白脂酶活性,使肿瘤组织通透性增高,抗肿瘤药物更易进入,并能抑制纤维蛋白微柱和癌细胞的结合而抑制转移.王宗伟等[20]对芦荟中的多糖类成分AP进行提取,纯化,并经多次动物实验,结果表明AP与三种不同类型的抗瘤的药物合用时,均有一定的增效作用,且对化疗药物所致小鼠脾指数,胸腺指数,WBC和RBC数目的降低,以及血小板的上升均有不同程度的抑制作用.说明AP作为化疗药物的增效剂,具有较好的研究前景,其降低血小板作用可以改善荷瘤动物乃至肿瘤病人的血液高凝状态,有利于病情的逆转.
 
6 结语
多年来研究表明,中医药对恶性肿瘤具有较好的防治效果,并已愈来愈受到全世界的关注.中医药在防治肿瘤方面的特色在于整体调节,其作用机理是多部位,多环节和多靶点的.这对于发病机理复杂,病情多变的肿瘤防治来说具有非常重要的意义.中药资源丰富,在抗肿瘤方面,无论单用还是联合化疗等其它治疗方面,均有广泛的临床应用前景.如何用当代先进的分子生物学技术来阐明肿瘤中医药疗法的作用机理,并发掘更多的抗肿瘤增效减毒中药,已成为中医药现代化的重要内容.
 
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