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中药抗肿瘤转移研究现状与展望

2009-05-26 11:07:31  作者:佚名  来源:新特药房药讯  浏览次数:38  文字大小:【】【】【
简介:肿瘤转移(Metastasis)是一个多环节,多因素参与的连续复杂过程,是恶性肿瘤的基本生物学特征之一,是决定癌症预后的关键因素。肿瘤转移时,原发肿瘤细胞必须先脱离原发部位,侵入胞外机质(ECM)与基底膜(BM ...
肿瘤转移(Metastasis)是一个多环节,多因素参与的连续复杂过程,是恶性肿瘤的基本生物学特征之一,是决定癌症预后的关键因素。肿瘤转移时,原发肿瘤细胞必须先脱离原发部位,侵入胞外机质(ECM)与基底膜(BM),和ECM中的一些大分子蛋白粘附,并激活细胞合成分泌各种降解酶类,降解BM与ECM而移动并穿过ECM,侵入脉管壁进入循环,在循环中运行并逃避免疫系统攻击,再穿出脉管壁达到继发部位形成克隆,增殖形成转移灶,肿瘤间质内新血营生成,转移瘤迅速增殖生长[1]。有人统计,60%的肿瘤患者就诊时已发现转移,8.6%肿瘤患者外周血能查见肿瘤细胞抗肿瘤转移也是通过影响一个或多个特点来实现的,近年来,随着手术、化疗及检测水平的提高,原发灶处理水平提高较快,临床防转移还有许多工作要做。中药在抗肿瘤转移方面取得了较大的进展,现就其研究现状综述于下,并对其发展作一展望,以期为中药抗肿瘤转移提供新的思路。

 一.祖国医学对肿瘤转移的认识:

 祖国医学有几千年的历史,早在殷墟甲骨文就有“瘤”的记载,文献中还有茧唇、舌、失荣、石瘿、噎嗝、反胃、乳岩、积聚、肠、肺积、伏梁、翻花疮等记录。
 气滞血瘀,痰毒凝聚而成,表现为局部应实,全身属虚的本虚标实病症。随着病情的进一步发展,痰毒瘀结愈盛,加之治疗时攻伐太过,正气亏虚日甚,促进肿瘤的复发和转移。如《内经》曰:“八风客于经络……之中,为瘤病者也”。“积之所生,得寒乃成积也”。《素问》云:“邪之所凑,其气必虚”。《医宗必读》言:“凡人格息失宜,起居失常,易为六淫所侵”。外邪一旦侵入肌体,客于经络,留滞不去,及由表及里,由外如内,不但营卫不和,且可直接影响脏腑功能。朱震亨认为乳岩由于“忧愤郁闷,朝夕积累,脾气消阻,肝气横逆”所致。《明•李挺》言:“郁结伤脾,肌肉消薄,与外邪相搏而成肉瘤。”对肿瘤转移的认识,早在《难经•七十七难》中有:“所谓治未病者,具肝之病,则知肝当传之于脾,故先实脾气,无令得受肝之邪,故曰治未病焉”。认为癌症的复发转移,原“伏邪”、“余毒”。正如《瘟疫论》“若无故自发者,以伏邪未尽”。《医宗必读》云:“正与邪气,势不两立。若低昂然,一胜则一负,邪气日清,不攻去之,丧之及也”,提示正不抑邪是癌症复发转移的关键。“养正积自除”、“祛邪助瘤消”,对提高治疗效果,防止复发转移有积极效果。
 徐氏[2]认为,机体免疫功能低下是恶性肿瘤复发和转移的关键,免疫功能低下,按中医辨证可分为气虚、阴虚、气阴两虚等型。益气养阴,健脾扶正,可调整阴阳,提高癌症患者的免疫功能和降低肿瘤细胞表面活性。邱氏[3]认为,消化道肿瘤多处于脾虚状态,脾虚与肿瘤的发生密切相关,健脾益气可控制肿瘤的复发和转移,正气虚,正不抑邪是癌症复发和转移的决定因素,扶正固本仍是肿瘤复发转移的主要治则。郁氏[4]认为,淤血内阻是肿瘤复发转移的重要因素,活血化瘀具有抗凝,促纤溶作用,是防止肿瘤复发转移的重要治则。

 二、中药抗肿瘤转移的机理特点

 (一)抑制蛋白水解酶对基底膜和细胞外基质的降解
 肿瘤转移时,肿瘤细胞必须首先穿过基底膜(BM)和细胞外基质(ECM),BM和ECM的降解是肿瘤转移的关键,须依赖一系列蛋白水解酶来实现,包括丝氨酸蛋白酶,半胱氨酸蛋白酶,天门冬氨酸酶和基质金属蛋白酶(mmps)等,其中mmps是目前发现的与肿瘤转移关系最为密切的一类蛋白水解酶。有文献报道[5],茶多酸的三种单体ECG、EGCG和茶黄素能强烈抑制HT—1080细胞的侵袭能力,和向条件培养基中分泌MMP-2和MMP-9介导的明胶降解,其抗肿瘤转移可能与直接抑制MMP-1的活性,从而抑制MMP-2的活化有关[6]。
 刘红岩[7]等报道:不同剂量的金荞麦提取物能明显抑制小鼠黑色素瘤细胞的局部侵袭和肺转移,呈量效关系。同时能抑制人纤维内瘤HT-1080细胞IV胶原酶的产生。王心华[8]等发现:大黄素可降低人高转移巨细胞肺癌PG的转移能力,其中40umol/L和80umol/L浓度转移率分别降道76.9%和57.4%,MMP-2和MMP-9分泌量也明显下降,提示大黄素可抑制mmps的分泌而降低PG细胞的转移能力。[9]另有报道,紫杉醇可降低卵巢癌细胞HO8910、MMP-2和MMP-9MRNA的表达,同时降低卵巢癌细胞的粘附,迁移和侵袭能力。
 Shao zm[10]等报道:姜黄素有较强的抗MDA-MB-231人乳腺癌细胞侵袭作用,估计与下调MMP-2和上调T1MP-2有关。同时可抑制肝细胞癌MMP-9的分泌,迁移和侵袭抑制率达17.4%与70.6%。[11]刘炳亚[12]等研究发现:苦片豆素对胃癌转移有明显的抑制作用,腹膜与肝转移的抑制率分别为66.7%和75.0%,可抑制肿瘤细胞对ECM的浸润,估计与增加TIMP基因的转录和抑制IV型胶原酶的表达有关。血纤维蛋白浓酶原激活物(PA)是一种特异性的丝氨酶蛋白水解酶,可催化一系列蛋白质的降解,其中尿激酶型PA(UPA)与癌细胞的布散密切相关。有研究发现:金雀异黄素能消除转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的u-pA高表达及细胞迁移和侵袭[13]。塞棕果提取物。可明显抑制前列腺癌PC-3细胞的侵袭能力,估计与特异性抑制u-PA有关[14]。

 (二)抑制肿瘤细胞与基质成份的粘附:
 肿瘤细胞粘附是肿瘤转移的重要环节,肿瘤细胞,毛细血管内皮,内皮下基底膜等处的粘连性都与转移有关,转移潜能高的,粘连性超出一般的,可促进微血管形成,诱导瘤细胞培殖及产生瘤柱。与瘤细胞粘附的基底膜分子相关成份有纤粘连蛋白。层粘连蛋白,IV型胶原、透明粘连蛋白、肝素硫酸糖蛋白、钙粘蛋白等,植物凝集素、糖脂、钙调解蛋白影响瘤细胞的粘附型。[15]降低各种粘附分子的表达水平或减弱其活性均可抑制肿瘤转移。燥湿类中药可减轻瘤体细胞水肿,密集组织间隙,提高组织结构抵抗力,抑制肿瘤的转移。如中药猪苓、薏苡仁、泽泻等均有健脾化湿、渗泄水湿,直接抗癌等作用。用五倍子、明矾提取物局部注射,发挥固涩燥湿作用,使纤维结缔组织增生包裹,具有抗直肠癌作用。另有实验发现[16]:川芎嗪和苔参碱可明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附及粘附因子CD44、CD99的表达,减轻内皮细胞的通透性,阻断肿瘤细胞与基质的粘附,减少肿瘤转移。周龙恩[17]等发现,紫杉醇可明显抑制人乳腺癌高转移细胞MDA-MB-435与纤维粘连蛋白或层粘连蛋白的粘附,对重组基底膜的侵袭和在三维胶原中的迁移。多烯紫杉醇亦有抑制小鼠胃癌细胞侵袭并穿过基底膜的能力。丹参[18]有抑制7211细胞的粘附能力,促使已粘附细胞脱落,有防治掴裸鼠人肝癌地除术后的肝内和远出转移作用。茶多酸[19]可明显抑制PG细胞与激活或静息血管内皮细胞的粘附,抑制CD44和CD54的表达。

 (三)生物免疫调节作用
 宿主的免疫状态是影响肿瘤细胞转移的主要因素,补气、养血、助阳等扶正补益中药多有此类作用。可诱导细胞因子II-2、IFN、TNF的释放,促进淋巴细胞转化,调态T细胞亚群比例,提高NK细胞,LAK细胞活性,有利消灭转移的癌细胞。研究发现,云芝多糖对甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤的转移、小鼠白血病P338的淋巴转移及人前列腺癌均有较好的抑制作用,估计与激活肝的NK细胞,有效的抑制肝转移有关[20]。乌头注射液可以提高免疫功能,抑制Lewis肺癌的自发转移。河豚鱼油能增加肿瘤患者的T淋巴细胞数,同时抑制小鼠自发性肺转移[21]。复方中药如健脾益肾冲剂(由党参、白术、枸杞子、女贞子等组成),可提高巨噬细胞吞噬能力,增加外周血T淋巴细胞数量,同时可抑制lew:s肺癌血道转移及宫颈癌U14淋巴道转移[20]。复方益肺抗瘤饮(由生黄芩、北沙参、天冬、女贞子、七叶一枝花、石上柏等组成),有减少小鼠B16黑色素瘤肺转移的作用,增加B16黑色素瘤肺转移灶周围T4淋巴细胞的浸润。治疗Ⅲ期肺癌,在稳定病灶,抑制远处转移方面优于化疗组(p<0.01=;同时提高患者的NK细胞活性及okT3、okT4值,为“养正积自消”理论在抗肿瘤转移中的运用提供实验依据[22]。此外,复方绞股蓝汤剂、三四合剂、复方生脉注射液等均有一定的免疫增强合抗肿瘤转移作用[20

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