1 补 法
补法有补气、补血、补阴、补阳之分,是中医临床应用最多的方法,也是近年受体药理研究甚为活跃的领域。尤以滋阴法和助阳法的研究结果最为突出。滋阴法的受体研究以生地、龟板、知母、玉竹为代表。用放射受体结合分析法观察甲状腺素(甲高模型)、氢化可的松(氢可模型)两种阴虚模型均有肾、脑β肾上腺素受体最大结合容量明显增加,cAMP 系统对β激动剂异丙肾上腺素的反应性增强,滋阴药生地龟板合剂、生地、知母均能使其降低而趋正常水平[1]。生地、玉竹还能降低甲高模型大鼠血清甲状腺素水平,同时也降低肝细胞核已升高的甲状腺素受体的最大结合容量。与此相对的是,甲高模型和氢可模型脑内M 胆碱受体的最大结合容量均显著低于正常,生地、知母能使之增加;知母对老年大鼠脑M 受体(主要是M1 受体)和心肌M 受体(主要是M2 受体)也有显著的向上调节作用。由于M胆碱受体 cGMP 系统和β肾上腺素受体 cAMP 系统的调控作用常常相反,可以认为滋阴药对β肾上腺素受体数和cAMP 系统反应性的下调作用,以及对M 胆碱受体和cGMP 系统反应性的上调作用与其滋阴疗效机理密切相关,这种对两个系统的双向调节作用更有利于在病人体内纠正阴虚证候[2]。应用受体分子代谢动力学技术研究表明,生地、知母的作用环节不同于受体激动剂或拮抗剂,而是纠正受体分子的生成降解速度的异常。有资料表明知母所含洋菝葜皂甙元能重现知母水煎剂的上述作用,为知母滋阴作用的重要有效成分。
与滋阴药作用相反,助阳药附子、肉桂、淫羊藿、肉苁蓉可使甲高模型和氢可模型大鼠肾、脑β受体以及cAMP 系统对β激动剂异丙肾上腺素反应性进一步增加,病理状态进一步恶化,而对甲基硫氧嘧啶阳虚模型(甲低模型)小鼠脑β受体的降低、M 受体的增加分别有升高和降低作用。附子肉桂能升高甲低模型血清甲状腺素水平,降低肝细胞核甲状腺素受体的最大结合容量;淫羊藿、肉苁蓉也升高血清甲状腺素水平,但对肝细胞核甲状腺素受体的最大结合容量无明显影响[3]。助阳药附子、肉桂对受体的作用机制与滋阴药相似,即不同于受体激动剂或拮抗剂,而是纠正受体分子的生成降解速度的异常。去甲乌药碱对脑M 受体和心脏β肾小腺素受体的调节作用与附子肉桂相似,是其有效成分。
人参为补气药代表,研究表明人参及人参皂甙对多种受体具有调节作用而发挥其益气扶正作用。衰老大鼠血浆cAMP 基础值、反应值明显下降,心脏和肺的β受体数目也显著下降,人参均可使其提高到接近青年组水平[4]。人参茎叶皂甙还能降低大鼠海马糖皮质激素受体特异性结合量及cMAP 含量,对海马盐皮质激素受体无明显影响,表明人参茎叶皂甙通过海马糖皮质激素受体和cMAP 的变化参与垂体 肾上腺轴的调节,而对中枢水盐平衡调节不起主要作用。人参茎叶皂甙皮下注射还能明显对抗创伤小鼠淋巴细胞白介素2 (IL 2)、IL2mRNA、IL 2 受体(IL 2R)和IL 2RmRNA 的受抑状态,并降低创作小鼠血清、巨噬细胞、Ts细胞对正常淋巴细胞IL 2mRNA、IL 2RmRNA 的抑制作用,人参茎叶皂甙在体外可升高小鼠淋巴细胞IL2mRNA、IL 2RmRNA 水平,表明人参茎叶皂甙可增加创伤后IL 2R 及IL 2R 的基因转录表达水平[5]。有研究表明人参皂甙对突触前膜α2、β受体起调谐剂样作用,对突触后膜α1 受体效应有拮抗作用,对突触后膜β受体效应可能起调谐剂样作用,可见人参皂甙对不同平滑肌作用有明显差异性,这种差异与受体有关。
黄芪为另一味补气要药,长期口服黄芪对老龄大鼠脑M 受体和β受体、外周血淋巴细胞β受体均有明显上调作用,而长期口服滋阴药知母或知母皂甙元对脑及外周血淋巴细胞β受体无明显上调作用。有资料认为,对脑M 受体的上调作用,衰老晚期黄芪显效,而衰老早期生地知母合剂显效。黄芪还可使小鼠胸腺细胞糖皮质激素受体浓度明显降低,表明黄芪具有促进T 细胞分化与成熟的作用,而党参无明显作用。黄芪多糖体外能显著降低正常人外周CJCM 中华实用中西医杂志 2006 年 VOL.(19) NO.1 -93-血白细胞和人粒细胞白血病细胞的糖皮质激素受体的含量,表明可以降低靶细胞对糖皮质激素的反应性,这与黄芪多糖对抗强的松龙的作用有关[6]。补血药的受体药理以枸杞子为代表。
枸杞子提取物对PHA 活化扁桃体淋巴细胞的白介素2(IL 2)的产生以及IL 2 受体(IL 2R)α和β的表达均有明显促进作用,不仅使高表达的IL 2R(α、β)的细胞数量增加,同时也促进细胞表面的IL 2R(α、β)表达量的增加,表明枸杞子对IL 2 受体有直接的调节作用。枸杞多糖灌胃能显著增加小鼠腹腔巨噬细胞C3b 和FC 受体的数量和活力,并能减弱醋酸氢化可的松对巨噬细胞C3b 和FC 受体的抑制作用,故枸杞多糖不仅是免疫增强剂,而且有免疫调节作用。
2 和 法
和法是中医特有的一个治法。其代表方剂小柴胡汤可使体外培养的肝枯否氏细胞雌二醇受体量呈浓度依赖性增加,表明小柴胡汤在直接作用于巨噬细胞发挥免疫激活作用的同时,间接作用于枯否氏细胞,使雌二醇受体量增加而发挥免疫激活作用,提高排除病毒的能力。动物实验证明小柴胡汤具有与糖皮质激素(GR)相似的降低大鼠肝细胞胞浆液糖皮激素受体(GCR)的作用,但有趣的是小柴胡汤与GR 合用时大鼠肝胞液的GCR 下降幅度较单用GR 时明显减少,可见小柴胡汤部分逆转了GR 对GCR 的调节作用,表明小柴胡汤对GCR 具有双向调节作用,一方面本身有降低GCR 作用,另一方面又使GR 的降低作用减轻。临床应用小柴胡汤和柴苓散(小柴胡汤加五苓散)治疗肾病综合征也证实了上述小柴胡汤和五苓散对GCR 存在双向调节作用。调和肝脾名方当归芍药散可刺激未成熟雌性大鼠大脑皮质合成烟碱乙酰胆碱受体并那导致子宫增重,卵巢切除后子宫对当归芍药散的反应则被阻断。当归芍药散与烟碱并用时,前者能增强后者对下丘脑烟碱乙酰胆碱受体的影响,表明当归芍药散直接作用于脑,从而加速神经内分泌调节排卵各环节[7]。
3 温里法
温法有温中散寒和回阳救逆之分,前者用于治疗脾胃虚寒证,后者用于阴盛阳衰、阳气将亡之证。一些温中散寒中药有显著的神经/精神活性。如吴茱萸的甲醇提取物对氚樯沁螺旋派啶酮与大鼠脑膜多巴胺受体2 (D 2)的抑制活性超过50%,在精神病领域有一定潜力[8]。回阳救逆名方四逆汤现代临床可用于治疗多种原因引起的休克。用离心兔心脏做灌流实验,发现本方具有显著的强心作用,并确定本方属于β受体兴奋剂。参附青注射液具有明显的升高、抗休克、改善微循环等作用,其机制与兴奋α、β受体有关。参附汤可提高急性失血大鼠肝胞液、胸腺细胞糖皮质激素受体(GR)及GRmRNA 水平,提示参附汤可能在转录水平上提高GR。
4 解表法
解表法方药具有解热、发汗、抗病原微生物、镇痛、抗炎及影响心血管功能等多方面药理活性。辛温解表药麻黄的有效成分麻黄碱化学结构类似肾上腺素,能直接兴奋α和β受体,缓解支气管粘膜肿胀及松驰支气管平滑肌,并能抑制化学介质的释放和降低气道的敏感性,以起到平喘效果;兴奋α和β受体的结果也使血压升高[9]。而辛凉解表药葛根的有效成分葛根素能明显降低大鼠心脏中β受体的最大结合容量,能与标记配基竞争与受体的结合,还能完全抑制肾上腺素对腺苷酸环化酶的激活作用,说明葛根素是β受体拮抗剂,且对β1 受体的作用强于β2 受体。以上结果或可能提示辛凉解表和辛温解表在受体机制上确有某些差异。
5 平肝熄风法
平肝熄风主要适用于肝风内动证型,目前研究较少。有学者观察到凉肝熄风代表方钩藤散对5 HT1A 受体机能有抑制作用,而对5 HT1B 受体无明显影响[10]。钩藤的主要成分钩藤碱和α2 肾上腺素受体阻断剂育亨宾结构相似,但钩藤碱对α1 和α2 肾上腺素受体介导的效应都有拮抗作用,此拮抗作用为非竞争性。天麻的主要有效成分天麻甙元及其衍生物可直接竞争抑制标记配基与苯二氮唑受体的结合,天麻素则不能抑制,推测天麻素可能在体内先分解生成天麻甙元,通过血脑屏障,再结合到苯二氮唑受体而发挥药理效应。
6 活血化淤法
活血化淤法的现代药理研究非常广泛而且深入,但其受体机制不甚明了。有报道加味桃仁承气汤对胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM)有降血糖、降血脂、改善症状和防治血管并发症作用,其机制在于增加大鼠肝细胞膜胰岛素受体,提高靶细胞对胰岛素敏感性。益气活血方(丹参、当归、黄连、益母草、川芎)对豚鼠的平喘及舒张支气管平滑肌作用均可被心得安所阻滞,认为其效应可能是通过兴奋β受体而起作用[11]。通淤灵(大黄、水蛭)可提高NID DM 大鼠胰岛素受体结合力,改善糖、脂代谢障碍及高胰岛素血症,说明受体结合力降低及其信息传导障碍是胰岛素抗性的基础,通淤灵是在受体水平治疗NIDDM 的。由于缺乏更广泛深入的系统研究,有关中药对受体的作用方式及其物质基础、受体后信息传递途径、中药对受体基因表达的影响和调控等一系列错综复杂的反应历程,我们都知之甚少,因此要提出大部分治法在受体水平上的作用原理迄今为止仍感困难,现在的解释常常是不完全或肤浅的。由于受体技术在中药作用机制及其物质基础、各种中医病证的细胞机制、中药筛选与新药开发等方面都大有用武之地,有理由相信中药受体药理学研究将开拓中药药理研究的新思路与新方法。
参考文献: