今年4月22-26日，第44届EASL年会在丹麦哥本哈根举行。替比夫定（LdT）抑制病毒作用较强，接受其治疗患者HBeAg血清学转换率较高，故继续替比夫定治疗的HBeAg血清学转换率和持久应答情况如何也备受关注。本届年会发布了继续替比夫定治疗慢性乙型肝炎（CHB）3年的数据及不少替比夫定最新研究结果，在此作简要介绍。
延长替比夫定治疗可进一步提高疗效
替比夫定的GLOBE研究和015研究表明其可有效抑制HBV DNA，HBeAg阳性患者还可获得高HBeAg血清学转换率。为评价替比夫定治疗长期疗效进行了替比夫定延长研究——2303研究，即替比夫定 GLOBE、015 、018等研究中完成2年治疗的大部分患者继续延长2年替比夫定治疗，这些患者继续接受替比夫定 600 mg/d治疗2年。本届年会上，胡（Hsu）等公布了替比夫定治疗3年的数据。
2303研究共纳入530例患者，其中HBeAg阳性患者293例、阴性患者210例。这些患者在2年时均未发生基因型耐药。
3年替比夫定治疗疗效进一步提高
结果显示，继续替比夫定治疗第3年，替比夫定仍继续保持较强病毒抑制率。第3年结束时，HBeAg阳性者HBeAg转阴率为55％，HBeAg血清学转换率为39％，HBV DNA检测不到率（PCR法，以下HBV DNA均采用PCR法检测）为75％，ALT复常率83％。HBeAg阴性患者中HBV DNA阴性率为85％，ALT复常率为84％。
HBeAg阳性者第1、2、3年HBeAg累积血清学转换率分别为28％、42％和54％（图1）（略）。
24周应答可预测3年疗效
既往研究表明，24周时血清HBV DNA水平越低者其52周和104周时疗效越好。3年的研究显示，治疗24周血清HBV DNA水平同样可预测3年疗效。HBeAg阳性患者中，24周时HBV DNA<300 copies/ml者3年时ALT复常率为86％，HBV DNA检测不到率为87％，累积HBeAg血清学转换率为65％（图2）（略）。HBeAg阴性患者中，24周时HBV DNA<300 copies/ml者3年时ALT复常率为87％，HBV DNA检测不到率为85％。
既往研究表明，耐药发生率与24周时病毒抑制程度显著相关，即HBV DNA<300 copies/ml者在104周时的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>300 copies/ml者。
同样本研究结果显示，在24周时HBV DNA检测不到者中，HBeAg阳性和阴性患者3年耐药率分别为4%和6%。与GLOBE研究及015研究2年结果相似，3年数据继续显示替比夫定安全性良好。
替比夫定强DNA抑制和高HBeAg血清学转换为更多患者带来停药机会。患者停药后HBeAg血清学转换持续应答也备受关注。对GLOBE和015研究中获HBeAg血清学转换而停药的59例患者继续随访52周后，其HBeAg持续转阴率为91％，HBeAg血清学转换率为90％。
以上研究表明，延长替比夫定治疗可进一步提高HBeAg血清学转换率及DNA检测不到率。即使停药后也能继续维持高HBeAg血清学转换率。
替比夫定治疗基因B/C型疗效好
本届会议上，陈（Chen）等也报告了2303研究中基因B/C型亚组患者接受治疗3年的数据，结果与整体人群无区别。替比夫定对于基因B/C型患者具有显著抗病毒疗效：治疗3年结束时，HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率为39％，HBV DNA检测不到率为75％。HBeAg阴性患者HBV DNA检测不到率为86％。由于我国慢性乙型肝炎患者以基因B/C型为主，该结果为替比夫定治疗我国慢性乙型肝炎患者提供了更多循证医学证据。
替比夫定治疗3年显著降低HBeAg阳性者HBsAg水平
目前国内外指南均将HBsAg转阴作为慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的理想目标，治疗中对HBsAg进行定量动态观察可能也有助于HBsAg转阴的预测。
本届年会上，沃思特恩（Wursthorn)报告了HBeAg阳性患者中替比夫定治疗3年的HBsAg下降及HBsAg转阴情况。
研究对象为GLOBE研究中172例经替比夫定治疗2年获得HBV DNA检测不到后进入2303研究的HBeAg阳性患者。该组患者中163例在GLOBE研究基线、24周、第1年、第2年与第3年时接受血清HBsAg定量检测（采用雅培 HBsAg检测试剂盒）。
结果显示，替比夫定治疗3年，68%患者HBeAg转阴，54％患者HBeAg血清学转换，6％患者HBsAg转阴（其中3例患者获得HBsAg血清学转换）。这些患者基线HBV DNA水平与HBsAg定量相关，替比夫定治疗期间HBsAg的下降与HBV DNA及ALT的下降一致。3年治疗期间HBsAg稳定下降。与基线相比，替比夫定治疗1～3年HBsAg平均水平显著下降。
根据治疗第1年HBsAg下降的幅度，可将患者HBsAg下降分为3种模式：① HBsAg迅速下降，即第1年下降>1 log10 IU/ml，此组患者在第3年出现HBsAg转阴几率最大达26％；② HBsAg缓慢平稳下降，但第1年下降<1 log10 IU/ml,此组患者至第3年出现HBsAg转阴的几率远低于上组患者，仅为1.4%；③ 在第1年呈现HBsAg波动，此组中无患者出现HBsAg消失。
HBsAg转阴患者第1年HBsAg水平均有显著下降。同时，HBeAg转阴患者在3年治疗期间HBsAg水平下降显著，与无HBeAg转阴患者差异显著（图3）（略）。
这项研究是目前关于长期核苷（酸）类似物治疗中HBsAg水平动态变化的首次报告。
研究显示，替比夫定治疗可以显著降低HBeAg阳性患者血清HBsAg水平，并有一定比率患者出现HBsAg转阴，而治疗1年时HBsAg水平迅速下降 >1 log10 IU/ml是患者HBsAg转阴的预测因素。同时HBeAg转阴与HBsAg水平下降相关。
这项研究也提示了对患者HBsAg进行定量检测具有一定的临床意义。
替比夫定体外无抗HIV活性
多种抗HBV核苷类（酸）似物如拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）与替诺福韦（TDF）等均有抗HIV作用。HIV/HBV合并感染者如仅须抗HBV治疗，单独应用此类药物会显著增加HIV耐药风险，国内外相关指南对此类患者均建议避免应用上述核苷（酸）类似物。
在本届年会上，阿维拉（Avila）报告了替比夫定对于HIV不同毒株的体外抑制结果。为更全面评价替比夫定对HIV的抑制作用，该研究从不同地区选取8株不同亚型的HIV野生株与2株HIV多耐药株，分别检测它们对替比夫定与ETV的敏感性。结果替比夫定生理相关浓度对此10株HIV均无抑制作用，且再次证实ETV可抑制多数HIV毒株。
该研究与替比夫定临床前体外研究一致，替比夫定无抗HIV作用，无导致HIV耐药可能。这与新EASL指南建议相符，即HBV/HIV合并感染者在HIV无须治疗时优先考虑替比夫定，而LAM、ETV、TDF均有抗HIV作用，禁止单独用于治疗HBV。鉴于这些研究仅为体外研究，替比夫定对HBV/HIV合并感染患者的疗效还有待临床研究证实，但这为临床研究提供了依据。
总结
替比夫定继续治疗3年可进一步获得高病毒学应答率、HBeAg血清学应答率及血清学转换率；24周HBV DNA水平同样可预测3年疗效。在基因B/C型患者中疗效显著。