第三军医大学西南医院　王宇明教授
　　慢性乙肝是一种难治性疾病，抗病毒是主要治疗策略已成共识。但无论干扰素类还是核苷类似物，都存在停药后复发的问题。而长期治疗又面临副作用难以耐受、耐药突变的发生等一系列问题。阿德福韦酯（ADV）作为新一代的口服抗病毒药物，自上市以来，其持续稳定抑制病毒复制、长期治疗耐药发生率低及安全性良好等特点逐步为临床上接受，并被认为特别适合长期抗病毒治疗。刚刚结束的2005年美国肝病研究学会（AASLD）年会又发布了一批阿德福韦酯的最新临床证据，值得广大临床医师关注，并用于临床实践。
 
核苷类似物长期治疗的新进展：阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者5年结果分析
 
　　Hadziyannis S等对HBeAg阴性的慢性乙肝患者在为期96周的随机对照试验揭盲后继续接受阿德福韦酯治疗3年，在4年（n=55）和5年（n=70）治疗结束时分析其有效性和安全性。研究发现，肝脏坏死性炎症在经过一年治疗后得到好转，与基线相比，有超过80%的患者在治疗4年或5年后有明显改善。随着接受阿德福韦酯治疗的时间超过5年以上，Ishak纤维化指数下降超过1.0的患者比例也随之增加（第一年8/24，33%），第二年11/24（46%），第五年17/24（71%），P=0.005]。12例基线肝活检出现桥状纤维化或肝硬化的患者中，在4年或5年治疗后，有7例患者纤维化指数改进超过2.0分，有6例（5%）HBsAg消失，5例在研究终点前出现抗HBs抗体。治疗4年和5年后，HBV-DNA<1000拷贝/ml的患者分别为26/40（65%）和37/55（67%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常的患者分别为21/30（70%）和38/55（69%）。阿德福韦酯的1年、2年、3年、4年和5年累计耐药概率（N236T和/或A181V）分别为0%、3%、11%、18%和28%。该研究提示，阿德福韦酯 10mg治疗5年可以不断显著改善肝纤维化程度，再次证明持续病毒抑制可以影响肝纤维化。另外，阿德福韦酯治疗5年的患者耐受性好，部分患者甚至出现抗HBs血清转换，虽然有基因耐药的发生，但发生时间晚而且发生率较低1。这里需要指出的是，目前各项临床研究中有关耐药的概念、检测方法并不一致，如恩替卡韦（ETV）96周的耐药数据，是在出现病毒学反跳的患者中检测是否出现基因耐药，同时19例对ETV前48周治疗无应答的患者未进入该后续研究中，而这些患者出现ETV耐药的可能性相对较高2，3。而在阿德福韦酯这项临床研究中，则是对所有接受阿德福韦酯连续治疗且HBV-DNA水平>1000拷贝/ml的患者进行了血清标本的HBV聚合酶突变基因型分析，对HBV逆转录酶（rt）区进行测序，因此阿德福韦酯长期耐药数据项显得更为可靠一些。
 
联合用药的探索：是否有超出单独用药的额外益处
 
　　先前的临床研究提示，阿德福韦酯单独或联合拉米夫定（LAM）治疗，均可使拉米夫定所致YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎病人降低HBV-DNA水平和改善肝功能。但单用阿德福韦酯和联用拉米夫定的疗效无明显差异4。最近的临床研究提示，尽管在疗效方面联合治疗未获得额外益处，但在延迟耐药的发生，顺利实施长期治疗的策略方面却有较多额外益处，优于单纯的序贯治疗。
 
　　1、HBeAg阴性慢性乙肝
 
　　Manolakopoulos等在64例拉米夫定耐药后出现治疗反跳的成人代偿性慢性肝病患者中先加用阿德福韦酯治疗3个月，然后分组，分别接受阿德福韦酯单独治疗，以及阿德福韦酯加拉米夫定联合治疗。中位治疗时间26个月。两组在12个月与24个月随访时的ALT正常率无显著差异，两组在第18周时的HBV-DNA下降程度（分别下降3.39与4.34logs）则存在显著差异。单独阿德福韦酯用药组共有2例（分别在第12与第15个月时）出现了病毒学反跳，而联合治疗组未出现反跳。这些研究结果提示在出现YMDD突变的HBeAg阴性慢性乙肝患者中，阿德福韦酯是有效的抗病毒药物，阿德福韦酯联合拉米夫定则可发挥更强的抗病毒疗效，延缓阿德福韦酯耐药的发生5。
 
　　2、HBeAg阳性慢性乙肝
 
　　Gahny M等在一项比较阿德福韦酯单用与阿德福韦酯加拉米夫定联合治疗慢性乙肝的随机对照研究中，对HBeAg阳性队列（共26例）进行了分析。研究中9/26例曾接受过拉米夫定治疗，4/26例有肝硬化病史。观察两组在治疗1年后的ALT正常率水平、组织学应答（HAI评分改善≥4分）以及HBV-DNA低于检测值（Roche Amplicor assay）的比率。研究发现，治疗1年后两组的ALT水平正常率无差异，但对HBV-DNA的抑制程度却存在显著差异，联合用药组HBV-DNA水平下降超过单独用药组，分别下降了5.94与3.38logs（P=0.02）。联合用药组中HBV-DNA水平<104拷贝的患者为10/11，而单独用药组中近7/11的患者达到<104拷贝。联合治疗组患者HAI评分改善≥4分的比率虽高于单独用药者，但没有统计学差异（7/11比3/11，P=NS）。因此，在HBeAg阳性的慢性乙肝患者中，无论是否用过拉米夫定，阿德福韦酯联合拉米夫定对血清HBV-DNA的抑制作用强于阿德福韦酯单独用药，但似乎更强的血清病毒学应答对生化学、组织学应答的影响较为有限，这还有待于更长时间、更大样本的临床研究来证实6。
 
　　3、HBeAg阴性肝硬化患者
 
　　4006研究证实拉米夫定长期治疗可阻止慢乙肝肝硬化患者病情的进展，但随着拉米夫定疗程延长，临床益处会被不断增高的耐药发生率有所抵消。如何解决这一问题呢？Lampertico P等人前瞻性观察了124例HBeAg阴性肝硬化患者，观察时间5年。这些患者在研究开始时已经有42例存在拉米夫定临床耐药，其中35例（83%）接受了加用阿德福韦酯的挽救治疗（A组）；其余82例中54例始终维持对拉米夫定的应答，28例在继续治疗中出现对拉米夫定的耐药基因型而加用了阿德福韦酯（B组）。5年后A组与B组的HBV-DNA达到检测不出
水平的患者比例分别为67%与100%（P<0.001）。未观察到阿德福韦酯耐药。B组中有3例出现了抗HBs，达到治疗终点予以停药。最终A组中出现失代偿的比例达到19%，而B组未出现失代偿病例。因此，在出现拉米夫定临床耐药之前，发现拉米夫定基因耐药后即加用阿德福韦酯联合治疗可以抑制HBeAg阴性肝硬化慢性乙肝患者的HBV复制至少长达5年，可有效阻止向肝硬化失代偿的进展。也就是说，对HBV的基因耐药进行监测，及时加用阿德福韦酯联合治疗方案可以继续阻止病情进展，而且优于在出现临床耐药后的挽救性治疗7。
 
药物经济学分析：哪种药物费用效益比最高？
 
　　患有肝硬化的乙肝患者要面临高支出、高患病率、高死亡率的巨大风险，因而需要有效的治疗。由于肝硬化患者难以负担病毒耐药发生以及潜在的威胁生命的病毒反跳所带来的后果，因而在治疗HBV肝硬化时如何避免耐药发生与降低HBV肝硬化治疗费用之间就存在微妙的平衡。至今尚不明了何为最具有成本效益比优势的治疗方案。Kanwal F等设计了一项药物经济学分析模型。假设有50岁以上患有慢性HBV肝硬化以及活动性病毒复制的患者组成的4个队列，分别接受4种治疗策略，然后对其进行经济学分析：（1）不接受抗HBV治疗（“无作为”），（2）拉米夫定单药治疗，（3）阿德福韦酯单药治疗，或者（4）发生耐药时拉米夫定采用交叉换药，接受阿德福韦酯治疗（“阿德福韦酯挽救治疗”）。由于当时ETV的数据有限，研究者在主要分析中未列入该药物，但将当前的药物价格并在一起作敏感性分析，推测出ETV可能的费效比。拉米夫定、阿德福韦酯和ETV的每月费用分别为158、528和720美元。主要结局设定为获得每质量调整生命年（QALY）的增量费用支出。结果发现，“无作为”策略疗效最差，但最便宜。相比“无作为”的策略，阿德福韦酯策略每获得1个QALY需支出20011美元增量费用。拉米夫定单药治疗组的费用支出高于阿德福韦酯，而且效果也不如阿德福韦酯。相比阿德福韦酯，“阿德福韦酯挽救治疗”的增量费用支出为107165美元。无论在失代偿还是代偿性肝硬化病人中，阿德福韦酯单用最具成本效益优势。与阿德福韦酯相比，由于ETV的价格要高出22%，因而显示出“回报缩减”的现象8。当然，我们今后在临床实践中，如果需要计算患者抗病毒治疗的效益价格比，还得参照这些药物在国内的实际价格，以获得适合我国临床实际的数据。
 
结语
 
　总之，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题，而阿德福韦酯应是慢性乙肝长期抗病毒治疗一个不错的选择。从根本上而言，我们通过长期临床实践以及循证证据的积累，可以对慢性乙肝长期抗病毒治疗的疗效及抗药性作出有效预测，并相应调整治疗方案，或采用最有优势的联合治疗方法，以避免或降低病毒耐药变异的产生，从而可扩大治疗空间并获取更理想的临床益处。
 
参考文献
 
　　1. Hadziyannis S, Nicolaos T, Chang TT, et al. Long-term Adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: Results after 5 years of therapy. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 754A (Abstract LB14).
 
　　2. Colonno R, Rose R, Levine S, et al. Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleoside naive patients and low frequency resistance emergence in Lamivudine refractory patients. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 573A (Abstract 962).
 
　　3. Gish R, Chang TT, De Man R, et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (Study ETV-022), Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 267A (Abstract 181).
 
　　4. Peters M, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance
　　chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126(1): 91-101.
 
　　5. Manolakopoulos S, Bethanis S, Koutsounas S, et al. Adefovir alone or combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance chronic HBeAg-negative hepatitis B. A non randomized multicenter controlled study. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 592A (Abstract 1007).
 
　　6. Ghany M, Lutchman G, Kleiner D, et al. Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 591A (Abstract 1005).
 
　　7. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Five years of sequential LAM to LAM+ADV therapy suppresses HBV replication in most HBeAg-negative cirrhotics, preventing decompensation but not hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 582A (Abstract 983).
 
　　8. Kanwal F, Farid M, Martin P, et al. Treatment alternatives for hepatitis B cirrhosis: a cost-effectiveness analysis. Hepatology 2005; 42(4 supl):351A(Abstract 393).