帕金森病(Parkinsondisease，PD)是好发于中老年的中枢神经系统变性疾病，以震颤、肌强直、运动迟缓及姿势平衡障碍为主要表现，据张振馨等对我国北京、上海、西安帕金森病患者的流行病学调查发现，65岁以上的人群中帕金森病患病率为1．7％，男女相当，与发达国家相似。目前多巴制剂仍是治疗帕金森病的首选，但其在3～5年后会出现疗效减退，出现运动波动，恩他卡朋(珂丹)[(E)-2．氰基一3－(3，4一二羟基－5一硝苯基)－N，N-二乙基－2一丙烯酰胺]是儿茶酚胺-O－甲基转移酶(COMT)抑制剂，是多巴制剂的增效剂，与多巴制剂合用可减轻剂末现象、开关现象及异动症。 观察恩他卡朋辅助复方多巴制剂对帕金森病患者运动症状的影响。方法原发性帕金森病患者28例，均服用复方多巴制剂并在出现症状加重或运动波动时加用恩他卡朋。服药前、后定期行统一帕金森病评分量表(UPDRS)Ⅱ与Ⅲ评分，观察其副作用，记录每剂复方多巴制剂的起效时间及药效维持时间。结果UPDRSn与Ⅲ评分在服药前分别为15．14-5．1、22．24-8．1，服药1个月后(10．94-2．8；l6．44-4．5)、服药3个月后(12．24-3．5；18．8±5．2)均降低(P<0．01)。服药后每剂药物起效时间不变，药效维持时间延长(1．34-0．6)h(P<0．05)。结果说明恩他卡朋可改善帕金森病患者的运动功能，副作用少，服用安全。 自1817年Parkinson首次描述帕金森病，对帕金森病的认识已190年。最近10无论是对帕金森病发病机制的认识，还是对治疗手段的探索，都有了很大的进步。但帕金森病早期治疗效果较好，3～5年后将出现疗效减退、剂末现象、开关现象甚至异动症等症状波动，如何处理上述症状是摆在我们面前的问题。 出现症状波动的原因主要为脑内多巴胺能神经元变性坏死、逐渐减少，使血中多巴胺的浓度不稳定，对多巴胺受体造成脉冲式刺激，导致多巴胺受体的损害。要改变这种脉冲式刺激，就要实现持续性的多巴胺能刺激(CDS)。黎锦如等的临床研究发现吡贝地尔可改善帕金森病患者的运动波动，原因是多巴胺受体激动剂吡贝地尔半衰期较多巴制剂长，较持续地刺激多巴胺受体。近年来，脑深部电刺激手术治疗帕金森病的明显疗效也是持续的电磁场作用的结果。 恩他卡朋(珂丹片)是外周儿茶酚－O－甲基转移酶(COMT)的抑制剂，可抑制左旋多巴在脑外的分解，增加左旋多巴入脑的含量及生物利用度，增强左旋多巴的效果。与含有脱羧酶(DDC)抑制剂的复方多巴制剂合用，实现两个酶的双重抑制，达到CDS的效果。本组患者均服用复方多巴制剂，加用COMT抑制剂恩他卡朋(珂丹片)后UPDRSII与Ⅲ评分明显减少，说明运动症状改善，这与以往的临床研究相同。疗效以服药后1个月及3个月为著，而服药后6个月评分又接近治疗前水平；较其他恩他卡朋(珂丹)临床实验的有效时间缩短。 造成此结果的原因有如下几个： ①观察的例数较少，观察的时间还不够长； ②评分很快回复的患者可能为COMT酶活性较高的人，使复方多巴制剂代谢加快而效果不持久，需逐渐增加恩他卡朋(珂丹)的量，而限于经济原因部分患者并未加量。另外，也有患者服药至今2年4个月仍有效，服药剂量400mg／d，分两次服；与此患者酶活性低，仅需少量恩他卡朋(珂丹片)有关。 多个临床实验卜已证明恩他卡朋(珂丹片)可使帕金森病患者运动评分改善、显著减少每日左旋多巴的平均剂量。本组患者仅见UPDRSII与Ⅲ评分的改善，并未看到每日左旋多巴的平均剂量显著减少，与选择的入组患者有关。以往的临床实验多选择有剂末现象、开关现象或异动症等症状波动的患者，出现这些症状说明多巴制剂已较多，恩他卡朋(珂丹)是它的增效剂，增强了左旋多巴的作用使异动更明显，故必须减少每日左旋多巴的用量。本组患者l2例出现疗效减退，12例剂末现象，说明复方多巴制剂量不够，加用恩他卡朋(珂丹片)后，症状明显改善，弥补了左旋多巴的不足，故无需减少每13左旋多巴的用量。本组4例有异动症的患者加新药后异动加重，均减少复方多巴制剂的量可改善。 不少临床研究”发现恩他卡朋(珂丹片)可使患者“开”期延长、“关”期缩短。在本组患者中，服药后每剂复方多巴制剂的药效维持时间较服药前平均延长1．3h，与既往的研究结果相似，实现了对多巴胺能神经元的较持续的刺激。但每剂复方多巴制剂起效时间在服药前后无明显变化与其药物代谢动力学特性有关，恩他卡朋(珂丹)不改变左旋多巴的血浆峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)。 恩他卡朋(珂丹片)的安全性好。这组患者的副作用有尿色黄100％(28例)、恶心35．7％(10例)、呕吐14．3％(4例)及异动增加17．9％(5例)。尿色黄较持续，无需特别处理；恶心及呕吐均在服药初l～2周出现，很快适应而消失；减少复方多巴制剂的剂量可改善异动。 综上所述，恩他卡朋(珂丹片)能迅速缓解帕金森病患者的症状、且作用持久，实现CDS；其安全性高、耐受性好。出现运动波动前使用恩他卡朋(珂丹片)，更早地促成CDS是否更有利于帕金森病患者疾病后期的治疗还需进一步研究 珂丹 Company filmtab说明； 通用名：恩他卡朋片 制造商：诺华 【性状】恩他卡朋的化学名称为 ：(E)-2-氰基-3-（3，4-二羟基-5-硝苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，分子式 ：C14H15N3O5，分子量 ：305.28。 本品为橙棕色薄膜衣片，除去包衣后显黄色。 【药理作用】 本品属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长"开"的时间达16%，缩短"关"的时间达24%。本品主要抑制周围组织中的COMT。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，而体现了COMT抑制作用的可逆性。 注意事项 Entacapone不建议和非选择性MAO抑制剂并用，例如：phenelazine、tranylcypromine。或是经COMT代谢的药物，例如：isoproterenol、epinephrine、norepinephrine、dopamine、dobutamine、methyldopa、apomorphine等药物，一旦并用易引起心跳加快、心律不整、血压改变等不良反应。 妊娠及授乳妇女不建议使用entacapone。 肝功能不佳的患者其药物代谢较慢须小心使用。 常见副作用 Entacapone引起的副作用主要和dopaminergic作用增加有关，当临床使用发现上述副作用时，调降levodopa的剂量约10~15﹪时可有效改善，常见的有： dyskinesia (50~60﹪) 幻觉(1~14%) 晕眩(10~25%)等神经方面障碍[2] 而非改变COMT抑制剂，因这些副作用主要来自于levodopa，COMT抑制剂只是使levodopa的作用时间延长。其余副作用包括： 尿液颜色呈现红棕色 (11~40%，一旦停用后颜色渐会消失) 腹痛(6%) 腹泻(10%)。 诺康停 Comtan 自1960年代起，levodopa一直是治疗帕金逊症重要的药物，对于病人行动困难及身体僵硬的问题有相当不错的疗效。但是levodopa在进入中枢系统前容易被酵素所分解代谢的特性在治疗的效果上是一大障碍。即使后来发展出decarboxylase inhibitors与其并用，但也只有约10﹪的levodopa幸免被酵素所代谢1。近年来针对此问题发展出两种COMT抑制剂－entacapone及tolcapone，其中tolcapone因肝毒性大，在使用中必须严密监测肝指数而限制其临床上的应用，而 entacapone便无此考量，就药物动力学方面两者比较如表(一)。本文就本院使用中的entacapone做一整理与介绍。 一、适应症 治疗伴随有wearing-off或on-off症状出现之原发性帕金逊症病病人。须并用levodopa/benserazide或levodopa/carbidopa两类药物。 二、机转 L-dopa经人体吸收后在周边组织主要有两个代谢途径：一是经COMT (catechol-o-methyltrasferase)代谢成3-O-MD (3-O-methyldopa)，或是经AAD (aromaric L-amino acid decarboxylase)代谢成dopamine而减少L-dopa通过血脑屏障(blood-brain barrier)进入大脑作用的量(图一)。 Entacapone主要作用于抑制周边组织COMT而减少levodopa代谢成3-O-MD，进而增加levodopa的生体可用率。目前临床研究显示entacapone合并levodopa/carbidopa使用，可延长”on-time”，缩短”off-time”，并使巴金森病病人的运动功能量表分数显著增加2。 三、剂量 Entacapone每颗含量为200 mg，须搭配levodopa/decarboxylase使用。每日剂量范围：400~2000 mg，于肾衰竭病人使用上剂量无须特别调整。 Entacapone合并levodopa/dopadecarboxylase时通常须调整levodopa剂量，尤其当levodopa剂量≥800 mg或是病人有中度至重度dyskinesias症状出现时，levodopa每日可调降25%的剂量3。  突然停用或大幅调降entacapone的剂量时会出现高热、精神状况改变等类似NMS (neuroleptic malignant syndrome)症状。因此停药须以渐减的方式，并且要调整其它抗帕金逊病的药物剂量以便达血中足够的浓度来控制帕金逊病。 四、药物动力学 A.吸收：口服entacapone 200 mg后一小时可达血中最高浓度，作用时间约6~8小时，口服吸收后身体可用率可达35%。食物并不会影响其药物动力学。于健康志愿者研究发现，entacapone半衰期约1.6~3.4小时。当entacapone合并levodopa/carbidopa使用时，能延长血浆中 levodopa半衰期约1.3~2.4小时及增加药物浓度曲线下面积(AUC)约35%，但不改变达最大药物浓度所须时间(Tmax) 4。 B.分布：entacapone稳定状态下分布体积约20 L，具有高度血浆蛋白结合力(98%)，主要结合蛋白为白蛋白。 C.代谢/排泄：entacapone几乎100%经肝代谢，约90%经疸汁排泄,只有10%经肾脏。估计有90%的剂量于粪便排出，10%于尿液中排出，只有极少数(0.2%)的剂量以原型出现于尿液中。 五、注意事项 Entacapone不建议和非选择性MAO抑制剂并用，例如：phenelazine、tranylcypromine。或是经COMT代谢的药物，例如：isoproterenol、epinephrine、norepinephrine、dopamine、dobutamine、methyldopa、apomorphine等药物，一旦并用易引起心跳加快、心律不整、血压改变等不良反应。妊娠及授乳妇女不建议使用 entacapone。肝功能不佳的患者其药物代谢较慢须小心使用。 六、副作用 Entacapone引起的副作用主要和dopaminergic作用增加有关，常见的有dyskinesia (50~60﹪)、幻觉(1~14%)、晕眩(10~25%)等神经方面障碍。当临床使用发现上述副作用时，调降levodopa的剂量约10~15﹪时可有效改善2，而非改变COMT抑制剂，因这些副作用主要来自于levodopa，COMT抑制剂只是使levodopa的作用时间延长。其余副作用包括尿液颜色呈现红棕色(11~40%，一旦停用后颜色渐会消失)、腹痛(6%)、腹泻(10%)。 七、药物制造商: Novartis  序号         药 品 名 称   通用名称      规 格   单位     零售价（元）      生 产 企  业 48967       珂丹 Company filmtab    恩他卡朋片    0.2g*30片  盒      349     Orion Corporation 恩他卡朋（珂丹）可提高左旋多巴对帕金森病的疗效 恩他卡朋(entaeapone)是儿茶酚一D一甲基转换酶(COMT)有效的选择性抑制剂。业经两组太规模临床研究证实，Novards公司的本品(商品名Comtan，珂丹)对用左旋多巴治疗无效的帕金森病患者而言是有效且易于耐受的药物。在这些安慰剂对照研究中，用左旋多巴治疗的帕金森病患者加用本品能改善病人的活动能力，延长左旋多巴的作用时间和病人对症状减轻程度的自我感觉时间。 为了正确评价cOMT 抑制剂应用的合理性，重要的一点就在于了解左旋多巴的代谢结果。众所周知，左旋多巴口服后以两种方式代谢：太部分(70％)迅速经多巴脱羧酶代谢成为多巴胺，而小部分经COMT 作用在外周被转变成3—0．甲基多巴(3一OMD)，因此，实际上只有1％ 口服剂量的左旋多巴能渗透进入脑中。但当本品与多巴脱羧酶抑制剂如卡别多巴联用时则能减少左旋多巴的损失并延长其作用时间。左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂同时服用，亦仅有口服剂量的5％ ～10％ 渗透进入脑中。当多巴脱羧酶的代谢途径受到抑制时，另一途径即被激活，COMT特定地将左旋多巴转变成3一OMD 据认为，3一OMD能和左旋多巴竞争进入大脑。COMT在外周受抑制以及多巴脱羧酶同时受抑制情况下，左旋多巴的代谢转化就会减少，致使有更多的左旋多巴能有效地进入脑中。口服本品能增加左旋多巴的AUC，但不会升高左旋多巴的峰值浓度或增加达到峰值浓度的时间。此外，左旋多巴的消踪半减期延长了，因而其作用持续时间亦延长。 有一研究表明，服用本品可使单剂量左旋多巴的作用时间延长56％ ，血浆中3 OMD的浓度减少60％ ，服用本品超过8周，左旋多巴日用量可减少27％ 。 两组大规模Ⅲ 期临床研究结果都表明，本品对用左旋多巴治疗无效的帕金森病患者有效且易于耐受。这两组都采用相似的安慰剂对照双盲研究，Seesaw组205例， 0rdic组171例，病人接受本品200mg或安慰剂(含计划剂量的左旋多巴)，治疗24周。疗效测定包括每日记录病人对症状减轻程度的自我感觉时间，uP一DS的量级评分和不良反应的发生卒。 Seesaw组的结果显示，8，16和24周时，本品组较对照组病人自我感觉缓解的时间要高出5个百分点，一日可延长1小时，且效果稳定。按UPI3S钡5量，本品能明显增加病人的日常生活能力和活动。Enta尚能使左旋多巴剂量减少12％ 。Nordic组研究获得相似结果，明显增加的自我感觉改善程度时间为一日1．3小时，生活功能如散步、吃、穿等活动都有进步，且左旋多巴的日剂量亦可降低。 两组研究均认为本品是可耐受的。常见的不良反应有轻度呕吐和运动障碍。较少见的是腹痛和腹泻等。这些不良反应可在调节左旋多巴剂量后减少