导读：目的探讨易瑞沙(Irasa)单药治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及不良反应。方法经TP和NP/GP方案化疗失败的W期NSC优患者10例，口服易瑞沙250mg，1次/d，至病情进展或出现严重不良反应。结果10例患者中CR 3例，PR 5例，NC 2例，有效率80.0%。有效者均不吸烟，5例为女性，3例男性均为肺泡细胞癌。不良反应:7例有皮肤改变表现(脱屑、痤疮)，1例有轻度腹泻。T例CR和1例PR患者在服药14个月和10个月后出现复发和新病灶。结论易瑞沙能有效缓解晚期化疗失败的女性NSCLC及不吸烟的男性肺泡细胞瘤患者的病情。长期服用易瑞沙的患者可能出现获得性耐药。

肿瘤的分子靶向治疗近年来在肿瘤治疗领域取得的成就最为突出，结果令人欣慰。分子靶向治疗是W肿瘤细胞特异性结构或功能性分子作为靶点，与相应配体或抗体结合，直接阻断肿瘤发牛发展，与传统化疗相比，具有非细胞毒性和靶向性。对一些化疗抗拒、难治性晚期肿瘤仍能获得良好的疗效。易瑞沙(Iressa，Gefitinib)是表皮生长因子受体(EGFR)酷氨酸激酶抑制剂，是第一个获准上市治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物。我们将近年用易瑞沙治疗的10例化疗失败的晚期NSCLC优患者的经验体会总结如下。

资料与方法
1.病例资料:本组10例非小细胞肺癌均为W期患者，男5例，女5例。年龄40-72岁，中位年龄53岁。病理学类型:腺癌4例(其中女性3例〕，肺泡细胞癌3例(均为男性)，鳞癌2例(男女各1例)，腺鳞癌1例(女性)。所有患者均接受过至少2个周期以上的TP(紫杉醇+顺铂)方案化疗。接受过TP和GP/NP方案化疗的患者占60.o%。有2个以上部位转移春占64.。%。转移部位包括:肝脏、脑、肺内、骨骼、心包、肾上腺、胸膜。有吸烟史2例(腺癌、鳞癌各1例)。一般状况评分《EGOG评分):PSd一1分1例，PS2分2例，PS3分4例，PS4分3例。
2.治疗方案:单药易瑞沙(Iressa，阿斯利康公司)250mg口服，1次Id，服至病情进展。服药最短1个月，最长时间17个月。治疗1-3个月及此后每2个月进行疗效评估。
3.疗效评价标准:按美国癌症研究所提出的RECIST标准评定肿瘤反应，包括可测量病灶和不可测量病灶，靶点病灶和非靶点病灶。非靶点病灶包括胸水、心包积液、脑转移及骨转移病灶。所有病灶均用CT检查结果评价。以治疗前2周内的各项检查为基线评价。不良反应根据NCI常见毒性分级标准评价。
A.统计学分析:因本组病例数少，未行统计学分析。

结果
1.近期疗效:10例患者中CR3例，PR5例，NC2例，有效率(CR+PR)80%。2例NC患者均为男性，有吸烟史，腺癌、鳞癌各1例。其中1例腺癌口服易瑞沙2个月后复查CT，肝、肾上腺、腹腔淋巴结转移病灶无变化，脑转移灶有增大，因出现脊髓病变瘫痪而停药。脊髓病变考虑与肿瘤相关，但非转移所致，亦与易瑞沙无关。另I例鳞癌患者因呼吸道症状无缓解，胸水有增多，服用易瑞沙I个月后停药(表1)。
2.一般状况评分(ECOG评分):8例有效者PS0一l分5例(均己上班)，PS2分2例，PS4分I例(PR者，老年女性，因广泛脑转移、骨转移，易瑞沙治疗前己有偏瘫，肌肉萎缩)。症状缓解最早时间在服药第天，I例脑转移患者谙妄、乱语的精神症状消失。
3.远期疗效:1例CR患者，男，肺泡细胞癌术后14个月发现双肺转移，服用易瑞沙2个月病灶全消失，继续服用12个月后CT提示复发。1例PR患者，男，肺泡细胞癌多处骨转移，服用易瑞沙10余天骨痛消失，3个月复查骨转移病灶有钙化，服药10个月后出现新的骨转移病灶。其余6例目前仍在服药。
4.不良反应:70.0%的患者表现为皮肤改变，主要是脱皮、痤疮；1例患者有轻度腹泻。

表1易瑞沙治疗晚期NSCLC近期疗效

讨论
晚期NSCLC，尤其是对化疗耐受的患者，治疗上除了对症支持，常让医师感到束手无策。分子靶向药物易瑞沙的问世，给这类患者带来了希望。易瑞沙是一种小分子苯胺咬琳类化合物，通过进人细胞内，与ATP竞争EGFR的特定结合位点，抑制酪氨酸激酶(TK)活性，影响细胞传导通路，抑制肿瘤生长。随机双盲扛期IDEALI和IDEAL2试验表明，易瑞沙作为二、三线和三、四线单药治疗NSCLC的有效率分别为18.4%和11.9%。40%以上的患者症状得到明显改善，在亚裔人群中的有效率更高11s)。尽管易瑞沙对部分晚期化疗失败的NSCLC有较好的疗效，但仍有相当病例无效，主要原因是肺癌的发生机制常是多靶点，目前尚缺乏预测易瑞沙敏感性的有效手段。根据以往多中心临床试验，分析易瑞沙疗效和患者的临床特征发现，在亚裔，非吸烟者，女性，腺癌，分化较好的肿瘤，尤其是肺泡细胞癌患者中，易瑞沙有明显疗效。实验室和临床研究都表明，易瑞沙的疗效与EGFR的表达及EGFR的磷酸化不相关，与EGFR突变密切相关，易瑞沙治疗有效者多有EGFR-TK活化区及其附近突变，而易瑞沙治疗无效者均未发现突变。EGFR突变更多见于腺癌、女性及非吸烟者，亚裔人高于欧洲人〔26%对2%)。
本组虽然仅治疗了10例患者，但有效率高达80.0%，较高的疗效与治疗病例选择不无关系。3例男性肺泡细胞癌均不吸烟，获得了1例CR,2例PR的良好疗效消例女性，其中3例腺癌，1例鳞癌，1例腺鳞癌，获得了2例CR,3例PR的疗效。2例吸烟男性，治疗结果均为NC。鉴于易瑞沙治疗的独特靶向性和高昂的价格，因此，如何选择优势敏感人群是提高靶向治疗疗效的关键。我们认为，选择易瑞沙治疗N5CLC对象应是:非吸烟者，腺癌，女性鳞癌也可以，男性最好是肺泡细胞癌。
易瑞沙用法是要求一直服至病情进展或出现严重并发症。但由于其价格原因.国人自费很难长期服用。本组有2例患者，1例男性肺泡细胞癌患者，服用2个月达到CR(图1,2)，继续巩固1个月后，因经费困难，易瑞沙改隔日一次口服，服用12个月后出现复发，再改每日疗法连服3个月无效。1例老年女性腺癌，广泛肺内、肝脏、骨、脑转移伴偏瘫、神志改变，服用易瑞沙2个月肺内病灶基本消失(图3,4)，肝脏病灶减少;同样因经费原因，自行改易瑞沙隔日一片，已服药12个月，患者仍存活。近年临床研究发现，约80%的肺癌患者服用EGFR酪氨酸激酶抑制剂11个月左右出现耐药复发。长期服用易瑞沙或Tarceva的患者，EGFR可发生获得性突变，从而使肺瘤患者对易瑞沙或特罗凯Tarceva产生耐药，丧失对其原有的敏感性。因此，我们认为，既然长期使用易瑞沙可产生耐药，对用易瑞沙获得缓解的患者，我们不主张隔日给药，因可能导致耐药提前发生。但如确有经济困难，易瑞沙可隔日一片，至少可使患者生存质量获得较长时何改善。