1 临床资料
1.1 一般资料 我院2003年2月至2006年1月共收治原发性胶质母细胞瘤16例，其中男 6例，女l0例，年龄29～67(42±9.5)岁。均经病理检查确诊，入选标准为：(1)病理证实为胶质母细胞瘤；(2)原发肿瘤切除并放疗后1个月内；(3)年龄18～70岁；(4)血常规检查基本正常；(5)无心、肺、肝、肾等脏器严重疾病或恶液质，无活动期感染性疾病；(6)无亚硝脲类烷化剂过敏史。
1.2 治疗方法 于放疗结束后立即开始化疗。替莫唑胺(蒂清)给药方案：每28d连续给药5d为1个疗程，共3～6个疗程；第1个疗程剂量为150rag／(rn2·d)，第2个疗程及以后剂量为200mg／(rn2·d)，均空腹口服。IFN-αlb(北京三元基因工程有限公司产品)给药方案500万U肌注，每周1次，疗程时间同替莫唑胺。
1.3 观察指标 化疗开始前1周、结束后1周分别予增强CT检查，对比检测残余肿瘤体积。肿瘤体积=A×B×C／2(A、B分别代表肿瘤在CT上最大层面的长径和短径，C代表CT上的肿瘤层数)，根据肿瘤体积评价疗效：(1)缓解，肿瘤体积缩小率>20％；(2)稳定，肿瘤体积缩小率<20％、无变化或肿瘤体积增大<20％；(3)进展，肿瘤体积增大>20％。其中缓解及稳定均计为有效。化疗前后分别行全脑脊液MRI检查，以判断是否存在脑脊液播散引起转移性肿瘤。治疗过程中观察患者服药后的临床表现、不良反应，并进行血象及肝肾功能检测，以判断药物的安全性。疗程结束后随访20个月或截至患者死亡，记录病例的存活期，计算1年存活率。
1.4 结果 疗程结束后10例患者肿瘤体积缩小或本稳定，治疗有效率达62.5％；6例肿瘤体积增>20％，其中3例患者因肿瘤累及丘脑或脑干等深部结构，手术切除难度大，术后肿瘤残留较多。l6例患者均未发现脑脊液播散转移性病灶。多数患者用药过程中出现可以耐受的恶心、呕吐和乏力，偶尔出现低热，必要时予以盐酸恩丹西酮对症处理，均可以缓解。3例患者出现白细胞轻度下降，予盐酸小檗胺片治疗后血象恢复正常。1例出现一过性轻度肝酶升高，予护肝治疗后恢复正常。所有患者均未出现严重肝、肾功能损害，无1例难以耐受毒副反应而中断治疗。随访结果示本组患者生存时间为4～19个月，其中4例患者于观察结束时仍存活，1年存活率为56.3％(9／16)。
2 讨 论
胶质母细胞瘤是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤之一，发病率占颅内肿瘤的10.2％，仅次于星形细胞瘤。传统治疗主要包括肿瘤切除和放射治疗。但由于肿瘤侵袭性极强，手术切除基本上不可能彻底，术后复发率极高，而且复发时间较短，如果肿瘤位于脑表面或突入脑室，肿瘤细胞还可以发生脑脊液播散导致预后极差。胶质母细胞瘤传统化疗药物(如环已亚硝脲、卡氮芥、长春新碱、甲基苄肼等)疗效不甚确切，而且容易引起严重的肝肾毒性和骨髓抑制，大剂量使用甚至会危及生命。另外，化疗药物多为针剂，主要经静脉或动脉给药，长期用药不方便。因此近年来传统化疗的临床应用正在逐渐减少。
新型口服药替莫唑胺在动物实验和临床研究中均取得了巨大的成功，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新方案。替莫唑胺作为一种烷化剂口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好，并且可以透过血脑屏障，故治疗肿瘤的效果较好。尽管其也可产生剂量相关的骨髓毒性，但毒性较小，无蓄积的骨髓毒性，骨髓抑制一般为可逆性，因此也允许连续治疗和增加疗程。Stupp等报道的多中心、大样本Ⅲ期临床试验结果表明替莫唑胺联合放疗能显著提高GBM患者的中位生存期和2年存活率。
替莫唑胺的化疗作用主要源于其对DNA的烷基化作用。鸟嘌呤的O6和N7位发生烷基化可引发DNA复制过程中子链DNA缺口形成并随细胞分裂而逐渐积累最终阻碍复制启动，从而导致细胞周期停滞在G2-M期，促使细胞发生凋亡。目前，尽管替莫唑胺是治疗脑胶质瘤的最有效的细胞毒药物之一，但单独使用的总体反应率仍然较低。Natsume等的研究显示，约70％的胶质瘤细胞表达甲基化鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)，MGMT通过逆转鸟嘌呤的O6和N7位甲基化从而使烷化剂失效。而Hegi等对MGMT沉默与替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤疗效的关系的研究发现，MGMT促进子甲基化是替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤患者有效的前提。
IFN是最早被认识的具有抗肿瘤活性的人体蛋白质，属于细胞因子家族，依其来源和结构不同分为α、β、γ三型，其中I型IFN(包括IFN-α、β)已经被证实可以作为烷化剂的增敏剂增强对肿瘤细胞的杀伤作用。其抗肿瘤的作用机制主要为：(1)通过提高NK细胞活性和抗体依赖性细胞的细胞毒作用以及增强肿瘤细胞表面MHC和TAA的表达从而增强机体抗肿瘤的免疫反应；(2)直接的抗细胞增值作用和抗血管生成作用；(3)作为放、化疗增敏剂。Natsume及 Hermission等指出，p53基因能有效抑制MGMT基因启动子活性，对p53基因的上调可能是IFN使对替莫唑胺具有抗性的胶质瘤细胞恢复敏感性的重要机制。Sanjiv等的研究表明，替莫唑胺与IFN不仅呈现出良好的协同作用以抑制肿瘤脑内转移，而且两者的药代动力学没有相互影响。
本研究结果显示，替莫唑胺与IFN-α1b联合化疗对胶质母细胞瘤的治疗有效率达62.5％，1年存活率为56.3％，其中4人生存期最长超过20个月，而且所有患者均未发现脑脊液播散转移性病灶，表现出一定的协同作用。此外，替莫唑胺和IFN联用亦具有较好的安全性，副作用相对其他药物组合小，易于耐受，虽然治疗过程中出现轻度的恶心、呕吐、乏力和低热，但予对症处理后均得到缓解，而且疗程结束后亦未出现严重肝、肾功能损害。Newlands等的I期临床试验证实了替莫唑胺的骨髓毒性反应呈剂量依赖型。Sanjiv等对替莫唑胺和IFN-α联合化疗的I期临床研究表明替莫唑胺呈剂量依赖型线性药代动力学，IFN-α的合用对其特性没有改变。对于胶质母细胞瘤患者，IFN的应用可以下调高表达的MGMT增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，能在一定程度上改善替莫唑胺的长期、大量使用，从而减轻副作用。
综上所述，本研究初步证实替莫唑胺与IFN-α1b联合化疗能有效地延缓胶质母细胞瘤复发，并且安全性和耐受性较好，但其确切疗效仍有待于多中心、大样本的前瞻性临床实验的进一步证实。