组长单位： 中国医学科学院肿瘤医院
试验负责人：冯奉仪 教授
试验负责人：冯奉仪 教授
试验参加者：
冯奉仪 李 青（中国医学科学院肿瘤医院）
陈 强 张其中（福建省肿瘤医院）
焦顺昌 李 方（解放军总医院）
王华庆 赵文华（天津市肿瘤医院）
黄雯霞 孟志强（复旦大学附属肿瘤医院）
凌昌全 高也陶（第二军医大学长海医院）
李明众 赵东利（西安交通大学第一医院）
任 军 张燕军（第四军医大学西京医院）
张 阳 赵金波（大连医科大学附属第二医院）
秦凤展 郑荣生（蚌埠医学院附属医院）
周美珍 张永强（卫生部北京医院）
朱允中 徐丽炎（北京胸部肿瘤医院）
试验日期： 2000年11月至2001年7月
冯奉仪 李 青（中国医学科学院肿瘤医院）
陈 强 张其中（福建省肿瘤医院）
焦顺昌 李 方（解放军总医院）
王华庆 赵文华（天津市肿瘤医院）
黄雯霞 孟志强（复旦大学附属肿瘤医院）
凌昌全 高也陶（第二军医大学长海医院）
李明众 赵东利（西安交通大学第一医院）
任 军 张燕军（第四军医大学西京医院）
张 阳 赵金波（大连医科大学附属第二医院）
秦凤展 郑荣生（蚌埠医学院附属医院）
周美珍 张永强（卫生部北京医院）
朱允中 徐丽炎（北京胸部肿瘤医院）
试验日期： 2000年11月至2001年7月
摘 要
[目 的] 考察尿多酸肽注射液单药对晚期非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、脑胶质瘤、肾癌及胰腺癌是否有客观抗肿瘤活性，并估算其在特定病例群体中的有效率，同时观察对晚期肿瘤病人临床受益（KPS评分、疼痛、体重和临床症状）、生活质量（EORTC QLQ-C30）的改善情况，进一步考察药物的不良反应。[材料与方法] 尿多酸肽注射液Ⅱ期研究设计为多中心、开放、非随机单药临床研究，2000年11月至2001年7月共入组160例，中止试验21例，死亡1例，可评价疗效138例，可评价毒副反应160例。治疗方法，尿多酸肽注射液300ml锁骨下静脉置管给药，每天1次，连续用药4-8周。观察肿瘤大小变化、进行临床受益（KPS评分、疼痛、体重、临床症状）评估及采用欧洲癌症研究与治疗组织推出的生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30（V3.0））测评癌症患者疗后生活质量改善情况，观察治疗病人血尿常规、肝肾功能、电解质、肿瘤标志物等变化及药物的不良反应。
[结 果] 1、肿瘤客观疗效
尿多酸肽单药治疗肿瘤客观疗效
|
病 种 |
入组 例数 |
可评价例数 |
CR |
PR |
MR |
SD |
PD |
缓 解 率(%) |
好 转 率（%） | ||
|
CR+PR |
ITT |
CR+PR+MR |
ITT | ||||||||
|
原发性肝癌 |
45 |
37 |
0 |
3 |
3 |
19 |
12 |
8.1 |
6.7 |
16.2 |
13.3 |
|
非小细胞肺癌 |
33 |
29 |
0 |
2 |
2 |
19 |
7 |
3.4 |
3.0 |
10.3 |
9.1 |
|
大肠癌 |
19 |
17 |
0 |
1 |
0 |
10 |
6 |
5.9 |
5.3 |
5.9 |
5.3 |
|
胃 癌 |
18 |
17 |
0 |
0 |
1 |
8 |
8 |
0.0 |
0.0 |
5.9 |
5.6 |
|
乳腺癌 |
17 |
15 |
0 |
2 |
2 |
5 |
6 |
13.3 |
11.8 |
26.7 |
23.5 |
|
食管癌 |
11 |
8 |
0 |
0 |
0 |
4 |
4 |
0.0 |
0.0 |
0.0 |
0.0 |
|
脑胶质瘤 |
10 |
9 |
0 |
1 |
0 |
5 |
3 |
11.1 |
10.0 |
11.1 |
10.0 |
|
肾 癌 |
4 |
4 |
0 |
0 |
1 |
2 |
1 |
0.0 |
0.0 |
25.0 |
25.0 |
|
胰腺癌 |
3 |
2 |
0 |
0 |
0 |
1 |
1 |
0.0 |
0.0 |
0.0 |
0.0 |
|
合 计 |
160 |
138 |
0 |
8 |
9 |
73 |
48 |
5.8 |
5.0 |
12.3 |
10.6 |
可评价客观疗效138例中，PR 8例、MR 9例、SD 73 例、PD 48例，总缓解率（CR+PR%）5.8% ，ITT为 5.0%，总好转率（CR+PR+MR%）12.3% ，ITT为 10.6%，初治、复治肿瘤缓解率（好转率）分别为7.1%（10.7%）、4.9%（13.4%）；非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、大肠癌、脑胶质瘤缓解率（好转率）分别为3.4%（10.3%）、8.1%（16.2%）、13.3%（26.7%）、5.9%（5.9%）、11.1%（11.1%）。
2、临床受益率
|
病 种 |
入组 例数 |
临床受益反应（CBR） |
受益率（%） | |||
|
可评价例数 |
受益 |
未受益 |
临床受益率 |
ITT受益率 | ||
|
原发性肝癌 |
45 |
37 |
24 |
13 |
64.9 |
53.3 |
|
非小细胞肺癌 |
33 |
29 |
16 |
13 |
55.2 |
48.5 |
|
大肠癌 |
19 |
17 |
11 |
6 |
64.7 |
57.9 |
|
胃 癌 |
18 |
17 |
9 |
8 |
52.9 |
50.0 |
|
乳腺癌 |
17 |
15 |
10 |
5 |
66.7 |
58.8 |
|
食管癌 |
11 |
8 |
2 |
6 |
25.0 |
18.2 |
|
脑胶质瘤 |
10 |
9 |
3 |
6 |
33.3 |
30.0 |
|
肾 癌 |
4 |
4 |
3 |
1 |
75.0 |
75.0 |
|
胰腺癌 |
3 |
2 |
1 |
1 |
50.0 |
33.3 |
|
合 计 |
160 |
138 |
79 |
59 |
57.2 |
49.4 |
尿多酸肽单药治疗160例肿瘤病人，可评价CBR（临床受益）病例138例，临床受益率57.2%，ITT为 49.4%；PR、MR、SD、PD病例临床受益率为75.0%、88.9%、60.3%、43.8%；非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌临床受益率为55.2%、64.9%、66.7%、52.9%、64.7%；其中KPS评分、体重、疼痛、症状等临床受益分项改善率分别为17.6%、 6.8％、53.6％、50.0%。
3、生活质量（EORTC QLQ-C30）改善率 应用EORTC QLQ-C30（V3.0）中文版于尿多酸肽单药治疗前及治疗后每2周对138例癌症患者进行30个条目测试，分别完成2、4、6、8周测试的病例数为138、138、53、46；QLQ-C30 躯体、角色等五项功能领域平均有效改善率为39.0%，乏力、恶心呕吐、失眠、疼痛等症状领域平均有效改善率为52.6%，总体生活质量领域有效改善率为46.7%，生活质量15项领域中位有效改善率为49.6%；PR、MR、SD、PD病例QLQ-C30中位有效改善率分别为74.4%、75.0%、44.7%、37.0%；整体健康状况有效改善率以原发性肝癌（61.5%）、非小细胞肺癌（48.2%）、大肠癌（42.1%）较高，15项中位有效改善率以原发性肝癌（55.2%）、乳腺癌（50.0%）、非小细胞肺癌（46.4%）较高。
4、肿瘤标志物变化 尿多酸肽单药治疗后AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA50分别下降24.1%（7/29）、29.2%（14/48）、30.0%（6/20）、33.3%（1/3）、40.0%（2/5）。5、不良反应尿多酸肽单药治疗主要不良反应为胃肠道反应，表现为恶心呕吐（21.9%）、腹泻（2.5%）、纳差（1.9%）等，其它有疼痛（6.3%）、口干（2.5%）、胸部不适（2.6%）、颜面潮红（3.1%）、心悸（1.9%）等，大多为Ⅰ-Ⅱ度，可自行恢复。Ⅲ度反应的仅2例（1.3%），1例恶心呕吐、1例腹泻，对症处理后消失或减轻，无Ⅳ度反不良应。未见骨髓、心、肝和肾等主要器官毒性反应。
讨 论
尿多酸肽注射液是中美合资合肥永生制药有限公司研究开发的国家一类抗肿瘤新药，是从健康人尿中分离提取、纯化的一组天然活性成分配置成的全新非细胞毒抗肿瘤制剂。尿多酸肽的药靶是癌细胞的异常甲基转移复合酶，异常甲基转移复合酶在细胞的分化、分裂和凋亡的过程中参与重要作用，复合酶的活性高时细胞进行分裂，活性转低时分裂的细胞就会被诱导进行分化、甚至凋亡。尿多酸肽临床前体内、外动物试验表明尿多酸肽对多种肿瘤具有抑制生长、诱导分化、凋亡作用，能延长生存期，为细胞诱导分化剂，毒性明显低于传统的细胞毒类药物。
尿多酸肽Ⅱ期临床研究由中国医学科学肿瘤医院牵头负责，共有12家肿瘤药物研究基地作为协作单位参加。Ⅱ期研究的主要目的是考察尿多酸肽单药的有效性和安全性，从2000年11月至2001年7月，尿多酸肽Ⅱ期临床研究共入组病人160例，可评价疗效138例，可评价毒副作用160例。PR 8例、MR 9例、SD 73 例、PD 48例，总缓解率5.8% ，总好转率12.3% ，非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、大肠癌、脑胶质瘤缓解率分别为3.4%、8.1%、13.3%、5.9%、11.1%，好转率分别为10.3%、16.2%、26.7%、5.9%、11.1%。以上结果提示，尿多酸肽单药对非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、大肠癌、脑胶质瘤显示一定的抗肿瘤作用，尤其对晚期乳腺癌、原发性肝癌、非小细胞肺癌的疗效较好。全组肿瘤稳定（SD）率达52.9%（73/138），即65.2%的病人从治疗中得到好处。尿多酸肽单药对实体瘤总缓解率不高，可能与以下两种因素有关，1. Ⅱ期入组病例均为晚期多部位、多脏器转移，且经多疗程、多方案化疗，2. 尿多酸肽的抗癌机制是诱导癌细胞分化、凋亡，是一种非细胞毒抗肿瘤药，而不象细胞毒化疗药那样直接杀伤癌细胞，所以不能单一按细胞毒化疗药的疗效标准来评价其疗效。但至今对此类药物尚无统一的疗效评价标准，我们在疗效评价中增加了临床受益（KPS评分、疼痛、体重、症状）及生活质量（EORTC QLQ-C30）改善二项的评估。
尿多酸肽单药治疗可评估临床受益138例病人，临床受益79例，未受益59例，临床受益率57.2%，PR、MR、SD、PD病例临床受益率分别为75.0%、88.9%、60.3%、43.8%，非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌临床受益率分别为55.2%、64.9%、66.7%、52.9%、64.7%， KPS评分、体重、疼痛、症状等临床受益分项有效改善率分别为18.8%、 7.2％、56.8％、52.3%，尿多酸肽单药治疗后4周临床开始受益，6、8周显著改善（与治疗前相比，方差分析，P﹤0.01）。以上结果提示，尿多酸肽单药治疗有57.2%的病人临床受益，非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌改善较为显著。SD、PD病例临床受益率虽不如PR、MR病人，但仍可达60.3%、43.8%，表明尽管SD、PD患者虽未获肿瘤客观缓解，但获得临床受益，这对目前通过化疗尚不能根治，仅起姑息治疗的许多晚期肿瘤患者在临床治疗上具有一定的应用价值。今后需进一步观察尿多酸肽对肿瘤进展时间（TTP）及生存期（ST）的影响。
癌症患者生活质量（QOL:Quality of Life）研究日益受到肿瘤研究者的广泛关注。美国食品与药品管理局（FDA）已决定在所有抗癌新药评价中必须附以改善生活质量的资料。临床受益是近年来评估癌症患者生活质量较为常用的一种经典方法，我们除了采用此方法外，为了更系统、更全面评估癌症患者生活质量，我们首次采用了欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC: The European Organization for Research and Treatment of Cancer）推出的跨文化、跨地区面向所有癌症患者的QLQ－C30核心量表（30个条目）来测评尿多酸肽单药对癌症患者生活质量的改善情况。迄今为止已有2200项临床试验采用了 EORTC QLQ-C30(V3.0)，QLQ-C30中文版具有良好的信度、效度和反应度，可用于中国癌症患者的生活质量测定。
应用EORTC QLQ-C30（V3.0）中文版于尿多酸肽单药治疗前及治疗后每2周对138例癌症患者进行30个条目测试，结果表明， QLQ-C30 躯体、角色等五项功能领域平均有效改善率为39.0%，乏力、恶心呕吐、失眠、疼痛等症状领域平均有效改善率为49.6%，总体生活质量领域有效改善率为46.7%，生活质量15项领域中位有效改善率为46.7%，PR、MR、SD、PD病例QLQ-C30中位有效改善率分别为74.4%、75.0%、44.7%、37.0%，整体健康状况有效改善率以原发性肝癌（61.5%）、非小细胞肺癌（48.2%）、大肠癌（42.1%）较高，15项中位有效改善率以原发性肝癌（55.2%）、乳腺癌（50.0%）、非小细胞肺癌（46.4%）较高，尿多酸肽单药治疗后，EORTC QLQ-C30 评分（标准分）2周开始明显改善（与治疗前相比，方差分析，P﹤0.05），6-8周显著改善（与治疗前相比，方差分析，P﹤0.01）。 以上结果说明，尿多酸肽治疗后2周生活质量开始改善，6-8周显著改善，以原发性肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌改善比较显著。SD、PD病例QLQ-C30中位有效改善率分别为44.7%、37.0%，说明尽管SD、PD癌症患者未获客观缓解疗效，但生活质量已得到改善，这一点与患者的临床受益改善相一致。
肿瘤患者经尿多酸肽单药治疗后一些肿瘤标志物的含量也出现了明显变化，其中AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA50分别下降24.1%、29.2%、30.0%、33.3%、40.0%。
尿多酸肽单药治疗主要毒副作用为胃肠道反应，表现为恶心呕吐、纳差、腹泻、腹胀等，可自行恢复或经对症处理后多消失或减轻。全组160例未出现细胞毒化疗药的严重毒副作用如骨髓抑制、白细胞减少、心、肝、肾功能损害等。
目前，采用分化诱导疗法治疗血液系统肿瘤虽然取得了一定成功经验，但对实体瘤的分化诱导成功率很低。尿多酸肽作为实体瘤的分化诱导剂治疗晚期恶性肿瘤无疑提供了有益的尝试。从尿多酸肽Ⅱ期临床研究的初步结果可看出，尿多酸肽单药显示出初步的抗肿瘤作用，虽然肿瘤客观缓解率、好转率低于细胞毒化疗药，但57.2%的晚期无法根治的肿瘤病人临床受益，改善生活质量，且毒副作用轻微，病人易耐受。因此，尿多酸肽单药临床研究的初步结果符合实体瘤分化诱导特点，是值得进一步研究的抗肿瘤新药。
尿多酸肽Ⅱ期临床研究由中国医学科学肿瘤医院牵头负责，共有12家肿瘤药物研究基地作为协作单位参加。Ⅱ期研究的主要目的是考察尿多酸肽单药的有效性和安全性，从2000年11月至2001年7月，尿多酸肽Ⅱ期临床研究共入组病人160例，可评价疗效138例，可评价毒副作用160例。PR 8例、MR 9例、SD 73 例、PD 48例，总缓解率5.8% ，总好转率12.3% ，非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、大肠癌、脑胶质瘤缓解率分别为3.4%、8.1%、13.3%、5.9%、11.1%，好转率分别为10.3%、16.2%、26.7%、5.9%、11.1%。以上结果提示，尿多酸肽单药对非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、大肠癌、脑胶质瘤显示一定的抗肿瘤作用，尤其对晚期乳腺癌、原发性肝癌、非小细胞肺癌的疗效较好。全组肿瘤稳定（SD）率达52.9%（73/138），即65.2%的病人从治疗中得到好处。尿多酸肽单药对实体瘤总缓解率不高，可能与以下两种因素有关，1. Ⅱ期入组病例均为晚期多部位、多脏器转移，且经多疗程、多方案化疗，2. 尿多酸肽的抗癌机制是诱导癌细胞分化、凋亡，是一种非细胞毒抗肿瘤药，而不象细胞毒化疗药那样直接杀伤癌细胞，所以不能单一按细胞毒化疗药的疗效标准来评价其疗效。但至今对此类药物尚无统一的疗效评价标准，我们在疗效评价中增加了临床受益（KPS评分、疼痛、体重、症状）及生活质量（EORTC QLQ-C30）改善二项的评估。
尿多酸肽单药治疗可评估临床受益138例病人，临床受益79例，未受益59例，临床受益率57.2%，PR、MR、SD、PD病例临床受益率分别为75.0%、88.9%、60.3%、43.8%，非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌临床受益率分别为55.2%、64.9%、66.7%、52.9%、64.7%， KPS评分、体重、疼痛、症状等临床受益分项有效改善率分别为18.8%、 7.2％、56.8％、52.3%，尿多酸肽单药治疗后4周临床开始受益，6、8周显著改善（与治疗前相比，方差分析，P﹤0.01）。以上结果提示，尿多酸肽单药治疗有57.2%的病人临床受益，非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌改善较为显著。SD、PD病例临床受益率虽不如PR、MR病人，但仍可达60.3%、43.8%，表明尽管SD、PD患者虽未获肿瘤客观缓解，但获得临床受益，这对目前通过化疗尚不能根治，仅起姑息治疗的许多晚期肿瘤患者在临床治疗上具有一定的应用价值。今后需进一步观察尿多酸肽对肿瘤进展时间（TTP）及生存期（ST）的影响。
癌症患者生活质量（QOL:Quality of Life）研究日益受到肿瘤研究者的广泛关注。美国食品与药品管理局（FDA）已决定在所有抗癌新药评价中必须附以改善生活质量的资料。临床受益是近年来评估癌症患者生活质量较为常用的一种经典方法，我们除了采用此方法外，为了更系统、更全面评估癌症患者生活质量，我们首次采用了欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC: The European Organization for Research and Treatment of Cancer）推出的跨文化、跨地区面向所有癌症患者的QLQ－C30核心量表（30个条目）来测评尿多酸肽单药对癌症患者生活质量的改善情况。迄今为止已有2200项临床试验采用了 EORTC QLQ-C30(V3.0)，QLQ-C30中文版具有良好的信度、效度和反应度，可用于中国癌症患者的生活质量测定。
应用EORTC QLQ-C30（V3.0）中文版于尿多酸肽单药治疗前及治疗后每2周对138例癌症患者进行30个条目测试，结果表明， QLQ-C30 躯体、角色等五项功能领域平均有效改善率为39.0%，乏力、恶心呕吐、失眠、疼痛等症状领域平均有效改善率为49.6%，总体生活质量领域有效改善率为46.7%，生活质量15项领域中位有效改善率为46.7%，PR、MR、SD、PD病例QLQ-C30中位有效改善率分别为74.4%、75.0%、44.7%、37.0%，整体健康状况有效改善率以原发性肝癌（61.5%）、非小细胞肺癌（48.2%）、大肠癌（42.1%）较高，15项中位有效改善率以原发性肝癌（55.2%）、乳腺癌（50.0%）、非小细胞肺癌（46.4%）较高，尿多酸肽单药治疗后，EORTC QLQ-C30 评分（标准分）2周开始明显改善（与治疗前相比，方差分析，P﹤0.05），6-8周显著改善（与治疗前相比，方差分析，P﹤0.01）。 以上结果说明，尿多酸肽治疗后2周生活质量开始改善，6-8周显著改善，以原发性肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌改善比较显著。SD、PD病例QLQ-C30中位有效改善率分别为44.7%、37.0%，说明尽管SD、PD癌症患者未获客观缓解疗效，但生活质量已得到改善，这一点与患者的临床受益改善相一致。
肿瘤患者经尿多酸肽单药治疗后一些肿瘤标志物的含量也出现了明显变化，其中AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA50分别下降24.1%、29.2%、30.0%、33.3%、40.0%。
尿多酸肽单药治疗主要毒副作用为胃肠道反应，表现为恶心呕吐、纳差、腹泻、腹胀等，可自行恢复或经对症处理后多消失或减轻。全组160例未出现细胞毒化疗药的严重毒副作用如骨髓抑制、白细胞减少、心、肝、肾功能损害等。
目前，采用分化诱导疗法治疗血液系统肿瘤虽然取得了一定成功经验，但对实体瘤的分化诱导成功率很低。尿多酸肽作为实体瘤的分化诱导剂治疗晚期恶性肿瘤无疑提供了有益的尝试。从尿多酸肽Ⅱ期临床研究的初步结果可看出，尿多酸肽单药显示出初步的抗肿瘤作用，虽然肿瘤客观缓解率、好转率低于细胞毒化疗药，但57.2%的晚期无法根治的肿瘤病人临床受益，改善生活质量，且毒副作用轻微，病人易耐受。因此，尿多酸肽单药临床研究的初步结果符合实体瘤分化诱导特点，是值得进一步研究的抗肿瘤新药。
结 论
从健康人尿分离提取的尿多酸肽注射液单药作为细胞诱导分化剂对非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、大肠癌显示出一定的抗肿瘤作用，能明显改善晚期癌症患者生活质量和临床受益，毒副作用轻微，未发现骨髓抑制及对心肝肾等重要器官功能的影响，是一个值得进一步研究的非细胞毒抗肿瘤新药，建议对非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌进行与化疗联合治疗的Ⅲ期临床研究，以进一步考察与化疗联合使用的抗肿瘤作用与毒副作用。
试验设计者：冯奉仪李 青
试验负责人：冯奉仪 李 青
试验参加者：冯奉仪 李 青（中国医学科学院肿瘤医院）
陈 强 张其中（福建省肿瘤医院）
焦顺昌 李 方（解放军总医院）
王华庆 赵文华（天津肿瘤医院）
黄雯霞 孟志强（复旦大学肿瘤医院）
凌昌全 高也陶（第二军医大学长海医院）
李明众 赵东利（西安交通大学第一医院）
任 军 张燕军（第四军医大学西京医院）
张 阳 赵金波（大连医科大学附属第二医院）
秦凤展 郑荣生（蚌埠医学院附属医院）
周美珍 张永强（卫生部北京医院）
朱允中 徐丽炎（北京胸部肿瘤医院）
药品研制单位：合肥永生制药有限公司 电话：0551-8991585
监视员：刘拴歧 曹凤玲 沈兆梅 贾永红 孙荣平
原始资料保存处：中国医学院肿瘤医院临床药理基地
联系人：张和平 电话：010-67781331-8519
试验单位： 中国医学科学院肿瘤医院
福建省肿瘤医院
解放军总医院
天津肿瘤医院
复旦大学肿瘤医院
第二军医大学长海医院
西安交通大学第一医院
第四军医大学西京医院
大连医科大学附属第二医院
蚌埠医学院附属医院
卫生部北京医院
北京胸部肿瘤医院
试验日期： 2000年11月至2001年7月
试验负责人：冯奉仪 李 青
试验参加者：冯奉仪 李 青（中国医学科学院肿瘤医院）
陈 强 张其中（福建省肿瘤医院）
焦顺昌 李 方（解放军总医院）
王华庆 赵文华（天津肿瘤医院）
黄雯霞 孟志强（复旦大学肿瘤医院）
凌昌全 高也陶（第二军医大学长海医院）
李明众 赵东利（西安交通大学第一医院）
任 军 张燕军（第四军医大学西京医院）
张 阳 赵金波（大连医科大学附属第二医院）
秦凤展 郑荣生（蚌埠医学院附属医院）
周美珍 张永强（卫生部北京医院）
朱允中 徐丽炎（北京胸部肿瘤医院）
药品研制单位：合肥永生制药有限公司 电话：0551-8991585
监视员：刘拴歧 曹凤玲 沈兆梅 贾永红 孙荣平
原始资料保存处：中国医学院肿瘤医院临床药理基地
联系人：张和平 电话：010-67781331-8519
试验单位： 中国医学科学院肿瘤医院
福建省肿瘤医院
解放军总医院
天津肿瘤医院
复旦大学肿瘤医院
第二军医大学长海医院
西安交通大学第一医院
第四军医大学西京医院
大连医科大学附属第二医院
蚌埠医学院附属医院
卫生部北京医院
北京胸部肿瘤医院
试验日期： 2000年11月至2001年7月
参考文献：
1. 抗癌药物临床研究指导原则. 新药(西药)临床及临床前研究指导原则汇编. 中华人民共和国卫生部药政局,1993,7.
2. 廖明徵. 聪明的抗癌药 CDA-Ⅱ［M］. 台北：世贸出版社，1999，49-113.
3. 万崇华，蔡乐，张灿珍，等. 肺癌患者生存质量测定量表QLQ-C30 中文版的研制及考评［J］.
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4. 汤钊猷主编. 现代肿瘤学.第2版.上海医科大学出版社,2000,9.
5. 孙燕主编. 内科肿瘤学.第1版. 人民卫生出版社,2001,12.
6. Fayers P, Aaronson N, Bjordal K, Sullivan M. EORTC QLQ-C30 Scoring Manual. Brussels, Quality of Life Unit, EORTC Data Centre, 1995.
7. Osba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life-scores. J Clin Oncol 1998, 16, 139-144.
8. King MT. The interpretation of scores from the EORTC quality of life questionnaire QLQ-C30. Qual Life Res 1996, 5, 555-567.
9. Ware JE, Kosinski M, Keller SD: SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User’s Manual. Boston. The Health Institute, New England Medical Center, 1994.
10.Jaeschke R, Singer J, Guyatt GH. Measurement of health status. Ascertaining the minimal clinically important difference. Controlled Clin Trials 1989, 10, 407-415.
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典 型 病例
病例一
余××，女，57岁，病历号：18903，入住医院：蚌埠医学院附属肿瘤医院，临床诊断：左乳腺癌根治术后放化疗后两肺转移、左侧血性胸水、纵隔淋巴结转移、左胸壁复发，病理诊断：浸润性导管癌。
诊治经过：
患者于1993年12月因左乳外上象限肿块行肿块切除术，术后病理诊断“左乳浸润性导管癌，腋淋巴结6/12（+）”，术后曾作放、化疗。
1999年3月出现胸闷、咳嗽，摄胸部X线后提示左侧胸腔积液，胸穿为血性胸水，并找到腺癌细胞，继局部治疗后胸水控制，其间给予化疗2周期，病情一度稳定。2000年12月14日患者因咳嗽明显，纳差再次入院，入院时神清，一般情况欠佳，呼吸稍急促，痛苦面容，KPS 70分，体表淋巴未触及，两肺呼吸音粗，无干湿性罗音，心律齐，无病理性杂音，左胸壁见复发结节0.8×0.8cm，无其它异常。入院后检查血常规，肝肾功能正常，胸片示两肺可见数枚大小不等结节，最大者2×2cm，伴少量胸腔积液，上纵膈明显增宽。2000年12月23日至此2001年元月20日行尿多酸肽注射，300ml／日×28天，颈内静脉输注，静滴3小时，用药前2天出现恶心、呕吐、腹泻II度，经处理后症状消失。用药10天后左胸壁复发结节开始变平、缩小，食欲改善、睡眠好转、体重增加、卡氏评分提高、咳嗽减轻。
至第一疗程结束（四周）时，左胸壁结节0.5×0.5cm，胸片示，两肺内转移结节数目明显减少，最大为1×1cm，胸腔积液减少，上纵膈增宽接近正常，疗效达PR。其后继续使用尿多酸肽治疗四周，剂量用法同前，治疗结束时胸壁结节基本消失，胸片同第一次治疗后无明显变化。随访至2001年7月底，患者病情持续稳定。
临床疗效评价：PR
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2000-12-18(疗前) |
2001-01-20（用药四周后) |
2001-02-07 (用药八周后) |
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病例二
贺××，男，64岁，病历号：48271，第四军医大学西京医院，
临床诊断：右肺中心型肺癌、纵膈淋巴结转移、右锁骨上淋巴结转移、多发肝转移、多发骨转移，病理诊断：非小细胞肺癌。
诊治经过：
因背部、左侧上肢疼痛10月，加重3月，于2000-12-25入院。2001年2月无明显诱因出现背部疼痛及左上肢疼痛，至9月疼痛明显加重，伴右锁骨上淋巴结肿大。胸部CT示：纵隔多个肿大淋巴结。腹部B超：多发性肝转移癌。入院查体：右锁骨上1.0×1.3cm结节，质硬，活动性差，无明显压痛。入院后查CT示：右中心型肺癌，约10×8cm，纵隔淋巴结广泛转移。腹部B超：多发性肝占位。肝转移灶穿刺活检；（转移性）梭形细胞癌。放射性核素骨显像：颅骨、胸椎、左髋臼及左侧肩关节等处异常放射性浓集灶。
该病例共使用尿多酸肽8周，4周时复查胸CT肺癌肿块由10×8cm缩小至4.0×3.0cm，8周复查CT肿块缩小至3.0×2.0cm，咳嗽、气促、胸背疼痛等症状明显缓解。用药过程中出现一过性轻度恶心、头昏，未经特殊处理可自行恢复。
临床疗效评价：PR
病例三
宋××，男，29岁，病历号：92536，大连医科大学第二附属医院。
临床诊断：脑胶质癌术后复发，病理诊断：星形细胞癌。
诊治经过：
患者两年前无明显诱因经常出现间断性抽搐，每次持续2-3分钟，伴一过性意识丧失，自认为低血糖，未予治疗。2000年10月，抽搐频繁发作，持续时间延长，约10分钟左右。同时伴二便失禁。经检查，脑CT示：右颞叶占位。于2000年11月19日在大连医科大学附属第一医院进行脑肿瘤姑息性切除术，术后病理为：星形细胞II-III级。术后抽搐再无发作，无头痛、呕吐及四肢活动障碍。术后半月复查CT示：肿块残存3.4×3.6cm。于2000年12月6日签署片知情同意书后，开始进行尿多酸肽注射液300ml/日静滴。经锁骨下静脉插管方式给药，治疗过程中无血常规、肝、肾功能及其它方面副反应，治疗四周后经复查脑CT显示肿癌缩小至2.4×2.0cm。继续静点至八周后复查脑CT，肿瘤为2.0×1.6cm，肿瘤缩小达50%以上。
临床疗效评价：PR
宋××，男，29岁，病历号：92536，大连医科大学第二附属医院。
临床诊断：脑胶质癌术后复发，病理诊断：星形细胞癌。
诊治经过：
患者两年前无明显诱因经常出现间断性抽搐，每次持续2-3分钟，伴一过性意识丧失，自认为低血糖，未予治疗。2000年10月，抽搐频繁发作，持续时间延长，约10分钟左右。同时伴二便失禁。经检查，脑CT示：右颞叶占位。于2000年11月19日在大连医科大学附属第一医院进行脑肿瘤姑息性切除术，术后病理为：星形细胞II-III级。术后抽搐再无发作，无头痛、呕吐及四肢活动障碍。术后半月复查CT示：肿块残存3.4×3.6cm。于2000年12月6日签署片知情同意书后，开始进行尿多酸肽注射液300ml/日静滴。经锁骨下静脉插管方式给药，治疗过程中无血常规、肝、肾功能及其它方面副反应，治疗四周后经复查脑CT显示肿癌缩小至2.4×2.0cm。继续静点至八周后复查脑CT，肿瘤为2.0×1.6cm，肿瘤缩小达50%以上。
临床疗效评价：PR
病例四
杨××，女，45岁，病例号：153855，复旦大学肿瘤医院，临床诊断：左乳腺癌术后、化疗后肝、骨转移，病理诊断：浸润性导管癌
诊治经过：
1995年8月，在上海某医院行左乳癌根治术，术后病理：浸润性导管癌。术后CMF化疗。2000年3月病人出现胸部、腰部、腿部多处部位疼痛，伴上腹部不适，ECT：全身多处骨转移，胸片：左肋骨转移，伴病理性骨折。B超：肝转移。CT检查肝转移灶：3×4cm，胸片：左肋骨转移，伴病理性骨折。
疗后检查：2000年12月1日开始接受尿多酸肽治疗，经过1周治疗后，病人症状缓解，食欲增加，开始能够下床活动，脸色开始红润，继续治疗，病人情况继续好转，体重增加。4周后复查CT肝内转移灶缩小，骨转移疼痛减轻。继续治疗4周后，病人生活基本自理，疼痛基本缓解。复查CT肝转移灶：1×2cm，胸部X光片显示骨转移灶稳定。
临床疗效评价：PR
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2000-11-24(疗前) |
2000-12-28(用药四周后） |
2001-01-30(用药八周后) |