方法
研究设计
从2002年8月至2004年3月，病人在20个国家的73家医院被纳入这项双盲、安慰剂对照的临床试验(参见附录)。本试验得到了当地机构审查委员会及当地和国家伦理委员会(如果有该委员会)的批准。患者本人或合法代理人提交了书面知情同意书。某些情况下，如果患者不能提交书面知情同意书，则可以根据当地和国家的法规免除这一程序。本文作者撰写试验方案和文稿，研究发起人负责收集数据(由跨国合同研究组织QuintilesTransnational进行数据收集)。作者可全权访问所有数据、指导数据分析和决定是否发表论文。主要研究者(Mayer医师)全权负责数据的整理和解释。
患者
年龄在1 8岁或以上，在出现症状3小时内经CT证实为自发性脑内出血的病人符合研究入选标准。排除标准包括：格拉斯哥(Glascow)昏迷量表评分3-5分(提示深度昏迷)；计划在入院后24小时内行血肿清除手术；与动脉瘤、动静脉畸形、创伤或其他原因相关的继发性脑内出血；已知使用口服抗凝剂；已知有血小板减少症；有凝血功能异常、急性脓毒症、挤压伤或弥漫性血管内凝血病史；妊娠；已有残疾(发生脑内出血前的改良Rankin量表评分>2分)；出现脑内出血症状前30天内有症状性血栓或血管闭塞疾病(即心绞痛、跛行、深静脉血栓，脑梗死或心肌梗死)。在试验的中期，我们将最后一项标准修改为排除任何有血栓或血管闭塞性疾病的患者。
研究的干预措施
患者被随机分配接受单次静脉注射rFVⅡa (NovoSeven，诺和诺德公司)40μ、80μg和160μg/kg或安慰剂治疗。采用按顺序编号且外观一样容器对患者以4例为一组进行随机分组。在基线CT检查后1小时内给药，且不能晚于出现症状后4时。研究药物为安瓿包装的冻干粉剂，含有rFVⅡa或安慰剂，给药前以无菌水溶解。静脉注射时间为1-2分钟。根据体重计算给药剂量。内科治疗参照美国心脏学会的相关指南进行。
CT影像分析
患者在治疗后24小时和72小时复查CT(可前后浮动3小时)。如果不能获得研究规定24小时内的CT复查结果，则可分析48小时内获得的第一次复查结果。将CT数字化数据传送到影像学实验室(生物成像技术)，由2名不了解冶疗分组的神经放射学医师应用分析软件(梅奥医院)以随机顺序进行分析。采用标准平面技术计算脑内出血、脑室内出血和水肿的体积。
临床评估
在以下时间点进行临床评估：人选时，给研究药物时，给研究药物后第1和24小时，第2、3和15天(如果出院较早则在出院时)及第90天。在住院期间，应用格拉斯哥昏迷量表和国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评估神经系统损伤程度。在90天时，应用改良Rankin量表(0表示完全恢复，6表示死亡)和扩大格拉斯哥转归量表(E—GOS，8表示轻微残疾或没有残疾，1表示死亡)评估总体转归，采用Barthel指数(100表示可独立进行日常活动，0表示卧床和完全不能自理)评估日常活动能力的受限程度，采用NIHSS(0表示没有神经系统缺陷，42表示昏迷和四肢瘫痪)评价神经系统功能障碍。在分析总体转归时，死亡和完全不能自理(改良Rankin量表评分为4-6分，E-GOS评分为1-4分)合并作为一个转归不良类型，以便对撤除生命支持倾向性变异进行控制，同时避免rFVⅡa使那些本应死亡病人以严重残疾生存而优于安慰剂的可能性。
安全性评估
我们详细记录了患者出院前的所有不良事件以及90天前的所有严重不良事件。所有严重不良事件都在24小时内报告给独立的数据和安全性监测委员会。每入选40例患者，数据和安全性监测委员都进行一次中期分析，对rFVⅡa治疗组与安慰剂组的死亡率或严重残疾(定义为第1 5天时的改良Rankin量表评分为4-6分)发生率进行比较。主要安全性转归指标是90天时的严重血栓栓塞性不良事件的发生率。
统计学分析
所有分析都基于意向治疗原则，并根据事前规定的统计分析计划进行。主要疗效终点为三个rFVⅡa治疗组与安慰剂组比较的从基线到24小时的脑内出血量变化(以百分数表示)。这项研究在采用双侧Wilcoxon秩和检验、β=0.80、α=0.0167、估计标准差为33%、退出率为20%时，有充分统计效能可以检测到三个rFVⅡa治疗组中任何一组的血肿扩大程度比安慰剂组相对降低56%(从安慰剂组的32%下降到活性药物治疗组的14%)。
采用广义线性混合模型计算平均值的方法来分析CT图像上的病变体积。患者和读片者(2名神经放射科医师)被列为随机效应协变量，而基线脑内出血量、从出现症状到CT检查的时间以及从CT检查到开始研究药物治疗的时间均被列为固定效应协变量。脑内出血量和脑内出血+脑室内出血量的百分数变化在加上100后进行对数转换，以消除负值。采用0.0167的显著性阈值来比较CT上观察到的所有病变的体积(采用Bonferroni校正法对三个rFVⅡa组与安慰剂组进行比较)。所有其他比较的显著性阈值都为0.05。
90天前死亡的患者将得到神经损伤和功能转归的最差评分。缺失转归资料的生存患者都采用最后一次的观察结果。采用累积对数单位模型来分析E-GOS和改良Rankin量表的评分，并对年龄、基线脑内出血量、出血部位和基线功能状态进行校正(只对改良Rankin量表的评分)。应用Wilcoxon秩和检验来比较Barthel指数和NIHSS评分。应用Fisher精确检验来比较四个治疗组在90天时的动脉、静脉和所有血栓栓塞严重事件的发生率。采用SAS 8.2版本软件包在Unix平台上进行所有分析。
| 药品价格(单位:元) | ||||||
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 111021 | 诺其 | 注射用重组人凝血因子VIIa | Novo Nordisk A/S | 1.2mg | 瓶 | 7432.00 |
| *声明：以上价格仅作参考,实际价格以药房各分店为准。 | ||||||