【摘要】
目的 观察吗替麦考酚酯（骁悉MMF）治疗难治性肾病综合征（RNS）的疗效及其安全性。
方法 30例经肾活检证实为难治性肾病综合征的病人进入此研究。随机两组:A组MMF联合大剂量激素组;B组MMF联合半量激素组。主要观察指标:24h尿蛋白，血浆白蛋白，肾功能（BUN，Scr，Ccr）及出现的副作用，观察2年。
结果 上述指标除BUN外两组治疗前后差异均有显著性（P<0.05）。治疗后两组间各指标的差异均无显著性（P>0.05）。完全缓解率:A组40%，B组46.67%。半年内未见复发，一年复发率A组20%，B组13.33%;二年复发率A组26.67%，B组20%。副作用轻微，多可逆，并可耐受，B组副作用轻。对MCD和MsPGN疗效显著，对FSGS和MN也有一定疗效。
结论 MMF是治疗RNS有效免疫抑制剂，MMF联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征疗效更佳，有值得进一步推广的价值。
难治性肾病综合征（RNS）是指微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型，膜性肾病，局灶节段性肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。对激素依赖是指应用皮质激素有效，但撤药过程中复发两次或两次以上者。对激素抵抗是指应用泼尼松（1mg/kg·d）达12周以上而无效者。RNS在临床上常见，长期以来以激素为主要治疗手段，但单用激素效果欠佳，副作用大，并发症重。探讨对此病治疗更有效的手段是临床医生亟待解决的问题。MMF是近年来治疗RNS的新药，对MMF长期服用的疗效及安全性正处于探讨之中。为此将30例患RNS的病人应用MMF联合激素治疗的临床观察结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例的选择及分组 ①入选标准是我科新近肾活检证实为RNS住院病人共30例，均做了光镜，免疫荧光及电镜检查，均符合RNS的诊断标准。两组病例在尿蛋白、血浆白蛋白水平、血脂、甘油三酯、BUN、Scr及Ccr水平均具有均衡可比性（P>0.05）。30例病人中，男17例，女13例，年龄33.02±3.86岁。肾活检的结果:微小病变（MCD）7例，轻度系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）12例，局灶节段硬化性肾炎（FSGS）2例，膜性肾病（MN）6例，膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）3例。尿蛋白>3.5g/d，无危及生命的并发症。②排除标准:继发性肾病综合征如狼疮性肾炎，糖尿病肾病等。血白细胞<3×10 9 /L或中性粒细胞<1.3×10 9 /L及患有严重胃肠道疾病。分组方法:将30例入选病例根据病理类型及病情随机分为两组。A组:MMF联合大剂量激素组15例。男9例，女6例，年龄34.30±4.01岁，其中MCD4例，轻度MsPGN6例，FSGS1例，MN3例，MPGN1例。B组MMF联合半量激素组15例。男8例，女7例，年龄32.16±3.24岁，其中MCD3例，轻度MsPGN6例，FSGS1例，MN3例，MPGN2例。
1.2 给药方法 A组:MMF联合大剂量激素组:MMF初始剂量1.5g/d，3月后剂量减至1.0g/d，口服泼尼松剂量为1mg/kg·d，清晨顿服，持续用药，口服8周后每2周减原用量的10%。当减至20mg/d时，每2周减原用量的5%。最后以最小有效剂量10mg/d作为维持量，再服半年至一年。B组MMF联合半量激素组:MMF给药剂量与前一组相同，泼尼松剂量减半（0.5mg/kg/d）。观察二年并记录出现的副作用。治疗期间不加其他的免疫抑制剂及细胞毒药物。
1.3 观察指标:①尿常规和尿蛋白定量;②血生化指标:血浆白蛋白、血糖及血脂;③肾功能包括尿素氮（BUN），血肌酐（Scr）及内生肌酐清除率（Ccr）;④服药后不良反应。主要判断疗效的指标:24h尿蛋白、血浆白蛋白和肾功能（BUN、Scr及Ccr）的变化。观察完全缓解率、缓解后半年、一年及两年复发率。治疗效果分为①完全缓解:尿蛋白<0.3g/24h，血浆白蛋白在正常范围，肾功能正常。②部分缓解:尿蛋白0.3-2.9g/24h，血浆白蛋白在30～35g/L，肾功能保持稳定。③无效:尿蛋白>3.0g/24h，血浆白蛋白<30g/L，Scr较治疗前升高50μmol/L（0.6mg/dl）。
1.4 统计学方法 随机分组，数据处理对计量资料用配对t检验，组间比较用t检验，计数资料用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两种疗法治疗前后主要疗效指标的结果比较 A组:尿蛋白、血浆白蛋白、Scr及Ccr治疗前后的差异均有极显著性（P<0.01），此种治疗方案使尿蛋白减少，血浆白蛋白增多，血肌酐减少及内生肌酐清除率升高。而BUN治疗前后的差异经t检验结果未见有显著性（P>0.05）。B组:尿蛋白、血浆白蛋白和Scr治疗前后的差异有高度显著性（P<0.01），Ccr t检验的结果此差异有显著性（P<0.05）。结果提示此治疗方案使尿蛋白减少，血浆白蛋白增高，Scr降低，Ccr升高。BUN治疗前后未见明显变化（P>0.05）。
2.2 两组治疗前后差异均有显著性，在两种治疗方案有疗效的基础上，进行两组间尿蛋白、血浆白蛋白及肾功能改变的比较。见表1。
表1 两组治疗前后尿蛋白及血浆白蛋白的变化
从表1数据可见两组病人治疗后尿蛋白均明显减少，两组治疗前后差值均数的比较，即组间差异比较的t检验，此差异未见有显著性（P>0.05），表明两种疗法疗效未见明显差异。两组治疗后血浆白蛋白均明显升高，两组间的疗效经t检验未见明显差异（P>0.05）。两组治疗后BUN及Scr水平均下降，Ccr水平有所上升。但这三项指标两组间差异经t检验差异均未见明显改变（P>0.05）。
2.3 总的治疗效果 见表2(略）
表2中的数据经卡方检验结果X 2 =0.19，P>0.05，提示两种疗法疗效差异未见有显著性。MMF加大剂量激素组在15例中有效11例，有效率73.33%;MMF加半量激素组在15例中有效12例，有效率80%。
2.4 血脂 血胆固醇及甘油三酯:A组治疗后比治疗前均有下降的趋势，但经t检验此差异未见有显著性（P>0.05），而B组此两指标治疗后均有明显降低，治疗后经t检验差异有显著性:血胆固醇P<0.05，甘油三酯P<0.01。两组治疗前后差值均数的比较:血胆固醇P<0.05，甘油三酯P<0.05。
2.5 副作用 有5例出现恶心、呕吐及轻度腹泻等消化道症状，（A组3例，B组2例）;2例出现上呼吸道感染症状（A组），经对症治疗后症状缓解。此外A组在治疗初3个月期间部分病例出现血压轻度升高、兴奋、失眠、尿素氮轻度升高、血糖升高。3个月后逐渐缓解。综上所述:两组治疗方法对RNS均有一定疗效，尤其对MCD及MsPGN疗效显著，对FSGS和MN也有一定疗效。副作用较轻微、多可逆，并可耐受。半量激素组副反应相对更少。MMF联合小剂量激素疗效更佳。
3 讨论
数学者认为:活化的单核细胞或巨噬细胞及活化的T和B淋巴细胞可引起肾小球的炎症及非炎症反应，从而导致肾小球疾病。淋巴细胞的直接毒性不是肾小球肾炎的主要致病机制，但越来越多的研究结果显示:许多肾小球肾炎的肾损伤，部分与单核细胞介导引起的间质性疾病有关。吗替麦考酚酯（MMF，骁悉），是霉酚酸（MPA）的前体，MPA非竞争性、可逆性，强有力抑制次黄嘌呤单核苷酸（IMˉPDA），阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成，理论上MPA极少可能有硫唑嘌呤引起的潜在的肝肾及骨髓毒性作用。T、B淋巴细胞仅依赖从头合成途径生成鸟嘌呤核苷酸，而其它体细胞同时通过补救途径生成鸟嘌呤核苷酸，故对其它细胞而言，MPA具有更强的抑制淋巴细胞增殖的能力。此外MPA还能通过直接抑制B细胞的增值抑制Ab的形成;抑制细胞毒T细胞生成;可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位聚集。20世纪90年代初期，MMF在移植领域起到了显著的疗效，90年代后期，MMF开始逐渐应用起来。
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 121334 | 骁悉 | 吗替麦考酚酯片 | 上海罗氏制药有限公司 | 500mg*20片 | 盒 | 716.00 |
| 131086 | 骁悉 | 吗替麦考酚酯胶囊 | 上海罗氏制药有限公司 | 0.25g*40粒 | 盒 | 670 |