临床研究

    EUSTAR数据库研究

    EUSTAR是全球最大的硬皮病临床研究联盟，161个中心的专家通过网络注册系统收集了八千余例系统性硬化症（SSc）临床数据，旨在协调并聚焦研究方向，以提高SSc诊治水平。北京协和医院风湿免疫科参与了EUSTAR临床研究。本届会议EUSTAR大样本流行病学研究引人注目。

    SSc死亡原因和危险因素 分析了45个中心234例SSc患者死亡情况，其中55%死亡直接与基础疾病相关。肺间质纤维化（PF）和孤立性肺动脉高压（PAH）是最突出的死亡原因，其他如菌血症和肺炎等死亡原因也与SSc并发症密切相关。SSc死亡独立预测因素包括雷诺现象的病程、皮肤评分、肺功能和肺动脉压力指标等。

    早期SSc患者性别差异的临床相关性 纳入1180例病程＜3年的早期SSc患者，其中19%的男性具有更广泛的皮肤、肌肉、肺和心脏受累，提示应重视男性患者早期内脏受累，及时干预。

    临床评估培训 皮肤评估强调了修正的罗南（Rodnan）评分（MRSS）＝病情活动性＋损伤程度，并期待硬度计和超声检查逐步进入临床实践。肌肉骨骼评估推荐采用WHO国际功能分类（ICF）指标。血管评估强调甲襞微循环检查的规范性和对SSc早期诊断的价值。

    提高SSc评估能力

    生物标志物 抗RNA多聚酶Ⅲ抗体（ARA）在抗着丝点抗体（ACA）和抗Scl-70阴性患者中有20.5%的阳性率，且提示从出现雷诺现象至脏器损害发展迅速；脑钠肽（BNP）对SSc筛查患者PAH优于NT-proBNP，而NT-proBNP能更有效提示SSc患者心脏受累和进行危险分层；肺和活化调节趋化因子（PARC）被认为是一种无创评估SSc患者纤维化的新指标；超敏C反应蛋白（hsCRP）与SSc患者肺磨玻璃影及疾病活动相关，可作为SSc肺炎症的重要标志物。

    影像学 胸部超声（ULC）对SSc肺间质病变评估与高分辨率CT（HRCT）平行；运动负荷超声能检测出SSc患者中亚临床型肺动脉受累者，对识别早期PAH很有价值。甲褶电子毛细血管镜（NVC）检测显示巨毛细血管和微出血存在是硬皮病早期表现，可使美国风湿病学会的SSc分类标准敏感性从67%增至99%，建议雷诺现象患者每6个月随访一次NVC，并行标准评分以全面了解NVC改变程度。与激光多普勒血流仪（LDF）相关NVC也已被用于评估SSc微血管的表皮血流。

    生活质量 此次会议上展示的生活质量评估方法包括SSc口腔障碍评分（MHISS）、硬皮病手活动能力评分（HAMIS）、硬皮病胃肠道受累评估体系（UCLA-SCTC GIT）及整体健康评估（SF-36）等。

    关注SSc脏器损伤

    心脏 临床表现隐匿，冠脉微循环紊乱是最早期的特点，经食道超声多普勒（TEE）及多巴酚丁胺负荷超声心动图（DSE）是检测SSc心脏受累的有用工具。经右心导管确诊的PAH约为10%，远低于超声心动图的诊断率。期待通过DETECT（SSc相关PAH的早期诊断）研究寻找替代右心导管的血清学标志物。

    血管病变 肱动脉流速介导的扩张（FMD）和尺动脉直径评估对指端血管病的诊断、预后和治疗十分有价值。

    肾脏 目前一项国际多中心、前瞻性研究，期望为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物改善硬皮病肾危象患者预后提供更有力的证据。

    SSc治疗领域推陈出新

    自体造血干细胞移植（PBSCT） 自体干细胞移植国际试验（ASTIS-trial）是一项前瞻性随机对照研究，以评判PBSCT是否优于传统的大剂量免疫抑制治疗；目前入组的136例患者移植相关死亡率为5.7%，发生严重不良反应的患者数也低于以往报告。

    利妥昔单抗 小样本（n=8）研究表明，利妥昔单抗可改善SSc合并肺间质疾病患者的肺功能和皮肤纤维化，但其作用尚待大规模研究证实。

    甲磺酸伊马替尼 一种酪氨酸激酶活化抑制剂，通过干扰血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和转化生长因子（TGF）-β信号途径使SSc成纤维细胞失活，已用于SSc皮肤纤维化治疗。

    霉酚酸酯 治疗对环磷酰胺无反应的SSc肺间质病变疗效尚不肯定。

    他汀类药物 一项有关罗苏伐他汀针对SSc相关PAH的研究显示，内皮损伤标志物较基线值显著改善，提示他汀可能成为辅助治疗药物。

    西地那非 被认为是治疗SSc患者指端溃疡、皮肤溃疡更经济的选择。

    基础研究

    炎症

    白介素（IL）-33/ST2途径 IL-33通过ST2 受体促进Th2细胞、肥大细胞和嗜酸细胞的活化，还参与血管内皮细胞和肌纤维母细胞活化，因而IL-33/ST2能够作为SSc治疗的新靶向。

    CD40配体（CD40L） CD40L调节外周血单核细胞中白三烯和15-羟廿碳四烯酸（15-HETE ）的产生，且在早期SSc患者中明显升高，提示CD40L介导的白三烯失调可能参与SSc炎症过程。

    杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） 研究提示KIR基因在SSc发病机制中可能起作用。

    炎症在PAH发生中的作用 依那西普在野百合碱（MCT）诱导的PAH模型中显著降低平均肺动脉压（mPAP）和抑制肺小动脉壁增厚，提示炎症参与血管病变，而TNF-α拮抗剂对治疗早期结缔组织病相关PAH可能有效。

    纤维化

    急性髓性白血病-1（AML-1）基因 SSc患者AML-1表达，调节性T细胞（Treg）减少。这提示伴Treg减少的AML-1低表达可能促进SSc中T细胞介导的纤维化。

    5-羟色胺（5-HT） 5-HT在SSc时增高，而5-HT2B抑制剂可在体内外不同模型中阻止纤维化， 提示5-HT抑制剂或可用于治疗SSc。

    大麻素受体（CB）2 CB2限制损害皮肤白细胞浸润，阻止其后成纤维细胞活化和组织纤维化。

    DNA甲基转移酶抑制剂（MTI）MTI 再活化SSc成纤维细胞中抗纤维化基因socs-3（细胞因子信号3抑制剂）表达，减少SSc成纤维细胞释放胶原，抑制SSc早期模型中的纤维化，可在一定程度上逆转已形成的纤维化。

    血管病变

    尾加压素-II（Urotensin-II） 其在SSc患者中显著升高，但与疾病种类、活动性及受累器官方面并无明确相关，在SSc发病机制中作用类似内皮素-1。

    血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR） 在低氧刺激下，SSc患者内皮祖细胞（EPC）VEGFR1表达水平不完全上调，导致VEGF刺激不受控制，在SSc中的血管紊乱及疾病严重度方面可能发挥作用。

    内皮一氧化氮合酶基因 内皮一氧化氮合酶基因多态性内含子4aa基因型对SSc有保护作用，而启动子区T-786C多态性纯合子是SSc患者易感遗传因子。

    循环内皮前体（CEP）和CEP/循环内皮细胞（CEC） 在SSc患者中，CEP募集反应缺陷、低水平的CEP以及CEP/CEC比率低可能是有临床血管受累的SSc患者活动性内皮损害和血管修复失调的新标志物。