引言 新生血管生成是指由已存在的血管床产生新的毛细血管芽的过程［1］. 根据发生时间和部位不同，对机体可能有利，也可能造成病理性损害. 新生血管可以在虹膜睫状体、脉络膜、视网膜及视盘等几乎所有的眼内成熟组织中出现，由其引发的出血、渗出及增生等一系列病理改变，可以导致眼部结构和功能的破坏，严重损害视功能. 人类对新生血管的认识已有130余年的历史［2］，随着相关学科技术的发展，对新生血管发生机制研究的逐步深入，极大地提高了眼部新生血管性疾病的防治水平. 脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是眼内新生血管的重要表现形式之一，与眼部多种疾病有关，如年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)，特发性脉络膜视网膜炎、眼组织胞浆菌病、高度近视黄斑变性，以及眼部肿瘤和眼外伤等. 其中AMD是发达国家老年人视力丧失的首要原因［3］. CNV常累及黄斑，引起反复出血、渗出、瘢痕形成，严重损害中心视力. 迄今为止，CNV相关疾病的治疗仍是眼科学研究领域的热点之一. 传统激光疗法 上个世纪60年代开始利用激光热效应使CNV闭塞，同时光凝使视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,  RPE)产生瘢痕，从而减少血管生长因子的产生，致使新生血管萎缩. 最初，激光光凝仅用于治疗边界清楚的黄斑中心凹外和旁中心凹的CNV，经多中心临床试验证实具有延缓视力下降的作用［4-5］. 近年来，由于靛青绿血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)技术的逐渐普及，人们尝试在ICGA的引导下，用激光治疗边界不清，即所谓隐匿型CNV，取得了一定的效果［6-7］. 但是，由于CNV常位于旁中心凹或中心凹下，传统的光凝治疗会同时损伤CNV浅层的视网膜，而使视力得不到应有的提高，使这一疗法的临床应用受到限制. Desatnik等［8］利用ICGA及激光共焦扫描检眼镜辨认渗出性AMD中CNV的滋养血管，通过光凝中心凹外的CNV滋养血管，使CNV闭塞，可同时保存中心视力，为光凝治疗CNV相关疾病开辟了新的思路. 但存在的问题是可见滋养血管的CNV病例极少，适应证较窄. 经瞳孔温热疗法 Oosterhuis等［9］最初运用810 nm红外半导体激光，通过散大的瞳孔治疗人脉络膜黑色素瘤，并将这一技术命名为经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy, TTT).  Reichei等［10］应用TTT治疗了AMD患者眼内隐匿性CNV，治疗后病变渗漏明显减少. TTT治疗采用波长810 nm的半导体红外激光，强度低、光斑大、曝光时间较长，通过瞳孔将长脉冲激光的热能输送到脉络膜和RPE，达到封闭CNV的目的. 红外激光较传统的激光组织穿透性强，更易达到脉络膜组织，降低了对视网膜神经上皮的损伤；另外，其温度升高较为温和，对邻近组织损伤不大，可应用于黄斑下CNV. TTT治疗方法简单，价格经济，国内有多家医院采用TTT治疗各类CNV相关疾病，并取得一定疗效. 我科已采用TTT治疗AMD，高度近视黄斑病变和特发性脉络膜视网膜炎等患者500余例，总有效率达85%以上. 其中随访渗出性AMD患者35例43只眼，治疗后20/43眼（46.5%）CNV渗漏完全停止，18/43眼（41.9%）渗漏明显减少；11/43眼（26.0%）视力提高，29/43眼（67.0%）视力无变化，效果满意. 但此疗法的随访时间尚短，还有待进行多中心、大样本、前瞻性、随机临床试验，进一步观察其疗效. 光动力疗法 光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是应用具有光化学作用的光激活光敏感剂治疗疾病的一种方法. 通过静脉内注射光敏剂，光敏剂选择性地与CNV内皮结合，在特定波长的光线照射下，激发产生单态氧，使血管内皮受损，导致细胞脱颗粒，随后启动凝血机制，从而使CNV闭塞［11］. 美国FDA于2000年批准用维速达尔(商品名visudyne，化学名verteporfin)光敏剂治疗AMD等CNV相关疾病，并已完成包括TAP(treatment  of  AMD with PDT)和VIP(verteporfin in PDT)在内的多项多中心随机临床试验，表明PDT治疗组在视力、对比敏感度及CNV渗漏等方面均显著优于对照组，证实了PDT治疗的安全性及有效性［12］. 国内自2000年开始采用这一疗法治疗合并CNV的AMD患者，最长随访时间已逾4年［13］，取得了较好的疗效. 影响PDT治疗视力预后的因素有治疗前视力、CNV大小、CNV治疗后荧光素眼底血管造影 (fundusfluorescein angiography, FFA) 变化、CNV的FFA分型以及CNV病程等［14］. 虽然采用PDT治疗CNV更具特异性，但由于PDT所用光敏剂价格昂贵，且需要重复治疗，限制了许多发展中国家CNV患者的应用. 另外，CNV复发也是目前存在的主要问题之一. 手术疗法 近年来，由于眼显微手术的发展，使CNV的手术治疗有了长足的进步，特别是玻璃体切除术可去除大面积的黄斑区视网膜下出血，有益于阻止光感受器的损害；可以在黄斑区施行黄斑下CNV膜剥除，同时进行自体或同种异体的色素上皮移植术［15］；还可以行黄斑转位术，以保持光感受器的功能等. 但由于手术操作复杂，并发症多，各研究组病例选择差异大，因而对视功能恢复的远期疗效评价也不一. 19992003年，美国眼科学会组织发起的黄斑下手术临床试验(submacular surgery trials, SST)，对黄斑下手术治疗CNV的有效性及安全性做出了评价. 最终的结果证实黄斑下手术对于治疗CNV并无明显优势，不能提高患者与视力相关的生活质量，术中术后的并发症也极大地影响了手术的效果及预后. 只有对视力低于4.3，伴有黄斑区大片出血的AMD患者，黄斑下手术才可显著降低患者视力严重下降的机率. 目前CNV手术疗法的安全性和有效性遭到质疑，因而应充分权衡利弊，慎行黄斑下手术. 放射疗法     CNV的放射治疗包括外照射治疗和放射敷贴治疗［16］. 其原理是当细胞进行有丝分裂或处于S期的早期时，放射线照射可破坏DNA，使这些细胞在下次有丝分裂中死亡，从而有效地抑制细胞增生. 新生血管形成早期必须先有内皮细胞向周围组织移行和增生，放射线照射通过抑制血管内皮细胞增生，达到抑制新生血管生成的目的［17］. 国外多中心大样本临床资料显示，针对AMD引起的CNV患者，外照射治疗后中度视力下降与AMD的自然病程相似，引起严重视力下降的可能性减少了一半，在维持或提高视力方面效果有限［18］. 运用Sr90放射敷贴治疗合并CNV的AMD患者，在短期内具有延缓视力下降的作用，而12 mo后的疗效与对照组没有显著差异［19］. 目前，放射疗法治疗CNV相关疾病仍处于临床探索阶段，其疗效及安全性有待进一步研究. 药物治疗 CNV的发生及发展过程中，有多种细胞因子及信号转导通路参与其调控［20］. 目前已发现包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，缺氧诱导因子(hypoxiainduced factor, HIF)和血管生成素(angiopoietin, Ang)等在内的多种细胞因子，以及PKC，MAPK和Ca2＋等信号转导通路在CNV的生成过程中发挥着重要的作用［21-22］. 随着研究的深入，采用新生血管抑制因子对抗新生血管的生长，已成为治疗CNV的新策略［23-24］. Macugen是一种抗VEGF适体(an aptamer inhibitor of VEGF)，能够特异性抑制细胞外VEGF的活性，美国FDA于2005年批准Macugen应用于临床. 多中心的临床试验证实，对于渗出型AMD患者，Macugen有延缓视力下降的作用［25］. 早期诊断与及时给予Macugen治疗，能够获得更好的预后视力［26］. Lucentis是VEGF单克隆抗体的重组活性片断(rhu FabV2)，该药物也已进入临床试验. 对于合并CNV的AMD患者，单独或联合使用Lucentis有望成为新的治疗选择［27］. 此外，针对CNV进入临床试验的药物还有Anecortave［28］等. 由于新生血管的形成是多种分子共同作用的结果，分子间的相互作用又错综复杂，针对单一细胞因子/通路开发的药物防治效果往往有限. 积极寻找调控新生血管生成的关键因子/通路，对于CNV的防治具有重要意义. 展望 目前临床上常用的PDT和TTT等疗法，主要针对的是CNV晚期的并发病变. 而基于对CNV生成机制的研究，寻找针对CNV病因、抑制新生血管生成的有效疗法，将为未来从根本上治愈CNV相关疾病提供可能. 新生血管生长是一个较为长期的过程，采用新生血管抑制因子治疗CNV需要寻找更为有效的方式. 随着材料科学的发展，基于大分子多聚体材料的眼内缓释、靶向给药系统表现出极大的应用潜力. 通过眼内注射或手术植入眼内，在病灶局部实现直接释药，拓展了眼内用药范围［29］. 另外，基因疗法也为新生血管抑制因子治疗CNV提供了手段. 采用基因转染方法，调控血管生成因子和抑制因子在局部组织的表达水平，可避免反复眼内注射给药的风险. 尽管目前在CNV治疗中还存在着许多问题，但相信，随着科学技术的进步，通过有效抑制CNV，从而防治这一类与CNV相关的严重致盲性眼病将成为可能.