多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）治疗糖尿病视网膜病变临床验证总结

应用随机对照及开放研究方法，观察比较了多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）(同济医科大学药学院和西安利君制药股份公司研制生产)与进口羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)的效果。结果显示：(1)多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）与进口羟苯磺酸钙的作用无差异，均对国人DR有确切疗效，对单纯型DR疗效更佳。其疗效与国内外文献报道一致。(2)治疗无效的DR患者中多数病情稳定。(3)多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）对肝肾功能无不良影响，无严重毒性反应和副作用。
对象与方法
1．采用随机对照与开放试验的方法：
三个试验中心分别作为一个区组，病例分配见表1，三个试验中心均按期完成临床观察。
２．给药方法与剂量
(1)试验药品
试验药：多贝斯(国产羟苯磺酸钙胶囊)， 由同济医科大学药学院和西安利君制药股份公司研制生产，批号980301，500mg／粒。
对照药：进口羟苯磺酸钙胶囊，由奥地利依比威大药厂生产，批号705120，500mg／粒。
(2)剂量及用法
试验组为多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙），对照组为导升明500mg／次，3次／日，连续服用6个月。
3．病例选择标准
住院或门诊非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病患者，年龄为18-65岁，男女比例适中，经眼底荧光血管造影证实双眼为I一Ⅳ期DR(各期患眼数比例适中)。DR诊断标准按1984年第一届全国眼底病学术会议所定标准。所有患者均在内科严格控制血糖的情况下进行试验。鉴于实际临床工作中药物对严重的增殖型DR难以起到好的疗效，选择的病例主要为单纯型DR，另有少数增殖型(病情较轻，全为Ⅳ期)DR患者。
4．病例排除标准
(1)有严重玻璃体混浊、角膜混浊、白内障等而影响视力者。
(2)经验光确定有屈光不正，度数超过500度者。
(3)有高血压(收缩压高于160mmHg或/ 和舒张压高于90mmHg)、脑血管意外者。
(4)出、凝血功能障碍或其它血液病者。
(5)甲状腺功能亢进者。
(6)肝肾功能损害(GPT>40u，BUN>9mmol/L)者。
(7)过敏体质者。
5．观察指标
(一)眼科检查
(二)实验室检查：检查血常规、出血时间、肝肾功等。治疗前及用药后每月各查一次。血糖每2周检查1次。
(三)不良良反应：临床观察消化道反应(恶心、呕吐、厌食或胃肠道不适等)、嗜睡、皮肤过敏、发热及出汗等。其它不良反应亦需及时记录。
6．各观察指标的评分标准
视力评分标准：(满分3分)
用药后较用药前视力……提高3行及以上 得3分；
提高2行 得2分；
提高1行 得1分；
不变或下降 得0分。
视野评分标准：(满分3分)
用方格法计算用药前、后灰度值大于正常30％的视野缺损区的面积，据此求出治疗后视野改善范围的面积，并求出视野改善范围与用药前所查出的视野缺损范围面积的百分比。若此百分比.≥40％ 得3分；
20％～39％ 得2分；
10％～19％ 得1分；
≤9％ 得0分。
眼电生理评分标准：(满分4分)
用药后较用药前Ops数值增加量

≥50％ 得4分；
40％～49％ 得3分；
30％一39％ 得2分；
20％～29％ 得1分；
≤19％ 得0分。
荧光造影评分标准：(满分10分)
观察眼底微血管瘤、出血、渗出、毛细血管无灌注区及黄斑水肿等5项指标的前后变化，每项标准满分为2分，总计10分。
(1)用药后微血管瘤数目减少40％及以上，得2分；减少20％一39％，得1分：低于20％，得0分。
(2)用药后血、渗出、毛细血管无灌注区、黄斑水肿等的面积减少量均≥40％，各得2分；减少量均在20％～39％，各得1分；均低于20％时各得0分。面积的计算以与乳头盘径的比例表示。
7．总疗效的综合判定标准
将用药后每眼视力、视野、视觉电生理和眼底荧光造影等四项指标的变化分别按记分法判定得分，求出用药后每位患者每眼所得总分占满分的百分比。依此百分率将该眼疗效分为以下四级，显效眼数与有效眼数合计为总有效眼数。
(1)显效：总分在满分的50％及以上。
(2)有效：总分在满分的30-49％。
(3)稳定：总分在满分的10-29％。
(4)恶化：总分在满分的9％及以下。
8．疗效判定标准的依据
根据浙江医科大学王竟教授验证进口导升明时的方法，参考部分国外文献，并经咨询国内眼科方面的专家教授，最后制定这种给各种观察指标进行打分的方法(记分法)，按各观察指标的记分情况分别及综合进行疗效判定。
9．停药及退出试验标准
(1)停药：出现恶心、厌食、胃部不适等不能耐受的症状及体征。
(2)退出：
①对制剂过敏者。
②每周服药少于或多于常规量20％者。
③患者要求退出。
④在试验期间应用非本组试验规定的其它药物者。
10．不良反应评价标准
按五级评定标准：
①肯定与药物有关；
②可能与药物有关：
③可能与药物无关；
④肯定与药物无关：
⑤无法评价。前二者计为不良反应。因不良反应退出试验者，不进行疗效观察，但记录不良反应。
结 果
1．一般资料比较
2．用药前试验组与对照组各观察指标的比较
注：从表3可知，试验组和对照组间视力、视野、眼电生理等三个观察指标均无显著性差异。

3．临床疗效比较
(1)按各观察指标的改善情况分别统计疗效。　 三组疗效结果见表8。

4．安全性评价
(1) 三组用药后对肝肾功能均无损害，对血常规亦无影响，结果见表9。

注：表中用药后实验室检查指试验末最后一次所测定的结果。

(2)不良反应评价 。
随机对照开放试验中，所有的病例进行了安全性评价，结果见表10。

结果显示在多贝斯组中，肯定和药物有关、可能和药物有关的不良反应共4例，不良反应发生率为6．7％。在导升明组中，肯定、可能和药物有关的不良反应共4例，不良反应发生率为6．7％。两组比较无显著性差异(P>0．05)。
在开放组中，肯定、可能和药物有关的不良反应共2例，不良反应发生率为5．0％。多贝斯组加开放组不良反应6例，总不良反应发生率为6．0％.
不良反应主要表现为轻度的胃肠道不适、乏力、皮肤过敏等。无一例因不良反应被迫停药。

讨 论
糖尿病是一种常见病、多发病。西欧国家的发病率平均为2％，美国成年人高达6％，我国40岁以上者约为3％。DR是糖尿病严重并发症之一，是致盲的重要原因。我国糖尿病患者中平均35．6％合并有DR，其患病率随病程和年龄增长而增高。糖尿病史超过10～15年，半数以上病人出现DR。病程20年以上者则有高达70％的患者发生DR。DR是一种以渗出、阻塞和增生为特征的微血管病变。引起DR的因素有"三高"：毛细血管高通透性、血液高粘滞性、血小板高活性。
药理学研究表明：多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）是--种口服血管保护剂，对上述导致DR的"三高"因素有明显的抑制和逆转作用。它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。自从70年代该药用于治疗DR以来，其疗效已被公认。研究证明，在确诊糖尿病后尚未发生临床可见的视网膜病变时即开始预防性服药，对DR预后更好。

但是由于导升明价格昂贵，经济负担重，因此研制开发国产多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）十分必要， 以使我国广大DR患者能得到及时、有效治疗。

本研究以导升明为对照，采用严格的随机对照研究方法对多贝斯进行临床验证，结果显示：
1． 多贝斯组和导升明组对DR治疗的疗效相近，总有效率分别为53．3％和52．2％，未见显著差异。
2． 试验和对照药物均对单纯型DR疗效更好。多贝斯组单纯型DR总有效率为56．1％，导升明组单纯型DR总有效率为56．3％，两组无显著差异。
3． 治疗无效的DR患者用药后多数患者病情稳定。其中多贝斯组十开放组中，有77．7％被判定为治疗无效的患者病情稳定， 导升明组有79．0％的无效患者病情稳定，两组无显著差异。
4． 两组均未发现严重不良反应，无一例因不良反应需停止用药。主要不良反应为轻度胃肠道不适、乏力、皮肤过敏等。

结 论
多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）与导升明的治疗效果无明显差异，均对国人DR有确切疗效，对单纯型DR疗效更佳。在治疗无效的DR患者中，用药后多数患者病情稳定，预后较好。多贝斯副作用少，对肝肾功能无不良影响，无严重毒性反应和副作用。

推荐用法如下：用多贝斯治疗DR时，1500mg／日，分3次口服。
　　
2.多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）治疗糖尿病视网膜病变疗效总结

糖尿病视网膜病变是糖尿病的严重并发症之-，在欧美各国四大致盲眼病中居第一位。近年来我国糖尿病患者有逐年增高的趋势。据统计我国糖尿病患者视网膜病变的发生率约为45-58％。男女均可发病，年龄大小与眼底发病无关。过去人们曾用一般的扩张血管、维生素及其它等药物进行支持疗法，但疗效并不确切。

应用西安利君制药股份公司提供的多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）治疗40例糖尿病视网膜病变，收到较好的临床效果，现总结如下：
对象和方法
1．病例入选标准
40例住院或门诊非胰岛素依赖型糖尿病视网膜病变患者，其中男21例，女19例：均为双眼发病；50岁以下者8例，50岁以上者32例：40例中，病程在1年以下者8例；1年至2年者12例；三年以上者20例。并全部经眼底荧光血管造影证实为糖尿病视网膜病变，其中I期16例，40.00％；Ⅱ期13例，32.50％：Ⅲ期10例，25.00％；Ⅳ期1例，2.50％。
(注：糖尿病视网膜病变诊断入选标准按1984年第一届全国眼底病学术会议所定标准)。
2．排除标准
(1)．有严重玻璃体混浊，角膜混浊、白内障而影响视力者。
(2)．屈光不正，度数超过500度者。
(3)．高血压(收缩血压高于160mmHg或舒张压高寸：90mmHg)。
(4)．出凝血功能障碍或其它血液病。
(5)．甲状腺功能亢进。
(6)．肝肾功能损害(GPT>40U，BUN>9mnol/L )。
(7)．过敏体质者。
3． 给药方法与剂量
(1)试验药品
多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙），每粒含羟苯磺酸钙500毫克，由西安利君制药股份公司提供，批号：98030l，包装500毫克X30粒。
(2)剂量与给药方法
多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙），每次口服500毫克，每日3次，连续服用6个月。用药期间每2周发药1次。为检查患者的依从性，需让患者于下次领药时交回上次用药的空药瓶。
5． 观察方法
40例患者，试验前详细询问病史，均进行包括视力、视野、眼底荧光血管造影、视觉电生理等眼科检查，确诊非胰岛素依赖型糖尿病视网膜病变并分期：实验室检查包括血常规、出血时间和肝、肾功能等。连续服药6个月后复查上述检查项目(实验室检查项目每月1次)，用药期间所有患者血糖均在正常范围(血糖每两周检查1次)，不用胰岛素及其它眼科药物。
5．观察指标
(1)．视力：每月检查1次， 由专人检查，采用标准对数视力表。
(2)．视觉电生理：主要检测视网膜振荡电位(OPS)，由专人检查，用药前及试验结束后各1次。
(3)．视野：采用国产TBC中心视野分析仪检查视野，由专人进行，用药前及试验结束后各1次。
(4)．实验室检查：40例患者，均进行血常规、出血时间、肝肾功能检查，每月1次，血糖每2周检查1次。
6．疗效判定标准
将用药后每眼的视力、视觉电生理、视野、眼底荧光造影等四项指标的变化分别按记分法判定得分，求出用药后每位患者每眼所得总分占满分的百分比。依此百分率将该眼疗效分为以上四级，显效与有效合计为有效。
(1)．显效：总分在满分的50％及以上。
(2)．有效：总分在满分的30-49％。
(3)．稳定：总分在满分的10-29％。
(4)．恶化：总分在满分的9％及以下。
研究结果
1．一般资料比较(见表1)
40例糖尿病患者，男女之比21/19，平均年龄56.22±7.28岁(X±S)，体重62.99±7.29公斤(X±S)，平均病程65.85±24.48月(X±S)。
2.疗效比较
主要疗效指标有视力、视野、疗效、眼电生理和眼底荧光造影等，其各自评分分值分布情况见表3、4、5、6。
3．安全性评价
多贝斯组用药后，对肝肾功均无损害，对血常规也无影响，结果见表7。

40例患者中，经服用多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）药物治疗后，显效眼数为33只眼占41．25％；有效眼数13只眼占16．25％：稳定眼为26只眼占32．50％；恶化眼数为8只眼占10％：总有效率为57．50％。
我们所选用的糖尿病视网膜病变患者I期占16例，32只眼；n期13例，26只眼；III期10例；20只眼，Ⅳ期1例，2只眼。其中I、Ⅱ期患眼为58只眼，点总眼总的百分比为72．50％，故视野及眼电生理用药及试验用药后，均无明显变化。荧光造影有8例，16只眼20％，在用药前，有视网膜微动脉瘤改变，用多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）后，视网膜微动脉瘤消失。
4．不良反应分析
(1)安全性
40例糖网病患者，实验用药前及实验用药后查肝肾功、出血时间、血常规结果比较经统计学处理无显著差异性，证明该药安全系数大，对人体无重大毒副作用。
(2)不良反应
40例糖网病患者，其中有2例4只眼， 占5％，偶见恶心、胃部不适，1周后症状消失，继服该药。

讨 论
糖网病是一种以渗出、阻塞和增生为特征的微血管病变。药理学研究表明：多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）是一种血管保护剂，可明显抑制和逆转：毛细血管高通透性、血液高粘滞性及血小板高活性。 自70年代该药用于治疗糖网病以来，其疗效已被公认。我们通过40例糖网病患者口服多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）(西安利君制药股份公司生产)，总有效率为57．50％。证明该药有纠正血一视网膜屏障，防止视网膜渗漏、出血的作用。它可以改善血液郁滞、微小梗塞、毛细血管闭塞、组织缺血缺氧。本药安全可靠，未见一例严重不良反应，对肝肾功能无不良影响，无严重毒性反应和副作用。因此，多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）可以作为治疗糖尿病早期视网膜病变的理想药物。推荐用法如下：用多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）治疗糖网病时，1500mg/日，分3次口服。
　　
3.多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）对糖尿病性视网膜病和青光眼病人降血液粘度和眼内压的作用B．Vojnikovic

青光眼性视神经损伤的主要致病因素是轴浆的改变(轴浆流指血浆物质axoplasm沿神经轴向的流动)。这种改变是机械性的还是血源性的，130年来一直是个争论的话题，按照机械论的说法，视神经的损害是眼内压增高直接压迫视神经引起的(原发高眼压性青光眼)；根据血管理论说，视神经损害是因为通向神经的血流不足(缺血)引起的。缺血的原因有两种可能，或与眼内压有关(原发性青光眼)，或与高眼压有关(继发性青光眼)。眼内压升高但视神经及视野正常者(即高眼压而无青光眼)称之为"高眼压症"。
1984年有关青光眼的致病原因可能是血液高粘度引起的说法开创了人们对青光眼病因的新认识。曾有--组患DR、高血粘度并有开角型青光眼的病人用降血粘度药一一多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）治疗的报告，血液粘度的降低不仅和预期的DR改善一致，也与眼内压下降、青光眼视野改善一致。
青光眼在糖尿病人中的发病率比相同年龄组的正常人高三倍以上。
 
大家也都知道血液高粘滞性是DR循环紊乱的致病因素，而青光眼病人有血液粘度增高，但不伴有DR的病列最近也有报道。

多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）为口服血管保护剂，它除能降低血液粘度，减低微血管的高通透性，并有抗血小板凝聚作用，已成功地应用于静脉功能不全和DR的治疗。

本文的目的是通过观察多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）对血液粘度、眼内压的影响，以及对一组患糖尿病性视网膜炎及开角型青光眼的病人视网膜病变的影响，进一步扩大的多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）的药理作用的研究。
病人和方法
79例(男40，女39例)非胰岛素依赖性糖尿病人随机分组。治疗组41例，口服多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）500mg，日三次，共六个月；对照组38例。两组病人平均年龄、性别、平均体重、临床病史、患糖尿病病史、DR分级、降糖药用法及抗青光眼局部用药方法无统计学差异。
受试者在试验开始前及试验的3、6个月时分别检查眼内压、流出系数、视力、视野、眼底、全血及血浆粘度。

两组病人在试验开始时，以上资料均无统计学上的差异。

【视力】
两组的平均值为0.93±0.11，即稍低于正常，多贝斯组改变为0.95±0.09，对照组为0.95±0.12。因两组视力改变人数较少，没有统计学意义。

【视野】
六个月治疗后，多贝斯组30％改善，对照组无改变。两组间有统计学意义。
【视网膜出血】
试验开始时多贝斯组82只眼有78只出血，对照组76只眼有68只出血。试验结束时，分别为40.68。即治疗组38只眼(48.7％)出血消失，对照组没有变化。有显著差异(P<O.001)。多贝斯双眼出血面积下降了57.7％，而对照组升高了2.8％，P<0.001。
【全血和血浆粘度】
治疗织两佰均低于对照纠，P<&O．001。
【试验室检查】
两组间治疗前后均没有明显差别，多贝斯组清蛋白（p<0.02），血小板计数（p<0.01），促凝血酶原时间（p<0.05）稍有改善。

 副作用
多贝斯组未发现有明显的副作用，仅有轻度的胃痛，但不必停药。

讨 论
已知长期的高血糖会通过一系列的病理改变造成视网膜微循环病变。这些改变有：毛细血管通透性增高：毛细血管壁增厚；血液粘度增高；红细胞脆性和凝聚性增高；因为高糖血红蛋白增高和2，3 磷酸葡萄糖降低， 内皮细胞和红细胞内山梨醇增高所致氧亲和能力下降，血小板凝聚性增高。
血液高粘度造成视网膜微循环的改变，是因为血清内大分子血浆蛋白的增高(如a 2巨球蛋白和纤维蛋白原)及血清白蛋白降低共同造成的。
红细胞凝聚性增加和柔韧性降低导致血流缓慢、血流阻力增加，进一步造成微血管内皮通透性增加，血一视网膜屏障的破坏，最终导致DR的形成。
青光眼病人血液粘度增高的原因及其病理机制不如DR那样清楚，有一篇文章说，原发缺血性青光眼病人全血及血浆的粘度均增高，而原发高眼压性青光眼病人只有全血粘度增加。根据青光眼的缺血病理学说，血液高粘度与血管因素有关，而与高眼压无关，当然它可与高眼压同时存在，并加重高眼压。

青光眼神经损害可能是眼内血流改变的结果。眼内血流取决于眼内灌注压，灌注压不仅受眼内压的影响而且受血液流动性的影响。如果血细胞容积、血浆粘度、凝聚性增加、红细胞柔韧性降低，血液的流动性就会降低。血液流动性降低反过来又会增加血液粘性，如此形成恶性循环。
多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）的治疗作用是多方面的。通过降低毛细血管的通透性、稳定血一视网膜屏障，可以降低视网膜血液外渗，保持血液的正常稀释度。通过降低大分子血浆蛋白和降低红细胞刚性和凝聚性，可改善血液循环：通过降低血小板的高凝聚性，可防止缺血发生。

多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）对青光眼的治疗作用机制还不-卜分清楚。其降低血液粘度的作用可能会改善血液的流动性，从而改善血流，表现为流出系数的增加和眼内压的降低。

动物试验发现多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）可以通过刺激腺苷环化酶，降低血小板内环化AMP水平。房水是通过睫状体产生的，睫状突含有β肾上腺能受体，腺苷环化酶能产生cAMP，cAMP通过一种尚不清楚的机制减低房水的形成。激活睫状体腺苷环化酶能抑制房水的产生，降低眼压。
试验表明：多贝斯胶囊（羟苯磺酸钙）因其多方面的作用，能降低眼压：增加血流，减低视网膜出血和血液高粘度，改善DR和青光眼病人的视网膜状态，扩大视野。其突出的临床效果和无毒副作用，可以长期服用，用以预防和治疗DR和青光眼病人的眼内病变。