[摘要] 目的评估羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的有效性和安全性。方法检索关于羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的随机或半随机对照试验，包括：Cochrane图书馆临床对照试验数据库、MEDLINE、EMBASE数据库以及中国生物医学文献数据库。两位研究者独立地进行研究的选择、质量评价和资料提取 结果共有16个试验903例非增殖性糖尿病视网膜病变患者符合纳入标准。全部试验的方法学质量评价为B级(简单方法)。Meta分析结果显示：羟苯磺酸钙能改善非增殖性糖尿病视网膜病变的临床症状和眼底病变，能改善视网膜出血情况和视力。根据目前证据不能认为羟苯磺酸钙可以改善和减少非增殖性糖尿病视网膜病变患者的微血管瘤病变、眼底毛细血管闭塞情况和视野情况；不能认为其能降低非增殖性糖尿病视网膜病变合并青光眼患者的眼压。已报道的不良反应包括药物过敏、胃肠道不适、轻度胃痛、轻度恶心和食欲下降。结论羟苯磺酸钙可能是一种相对安全和有效的治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的药物。由于纳入试验少，样本含量低，方法学质量不高，证据的强度不足，有待大样本、多中心的高质量临床试验进一步证实。
　　[关键词] 非增殖性糖尿病视网膜病变；羟苯磺酸钙；随机对照试验；半随机对照试验；系统评价

　　[中图分类号] R774．1；R587．2 [文献标识码] A [文章编号] 1671-5144(2008)01—0034—08

　　糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是最严重的糖尿病微血管病变之一。非增殖性糖尿病视网膜病变(non．proliferative diabetic retinopathy，NPDR)是DR的早期阶段，在这一阶段积极治疗有助于延缓视网膜病变进展，维持视敏度(visual acuity，VA)，减少致盲率，提高生活质量。羟苯磺酸钙『Calcium Dobesilate，化学名：2，5一二羟基苯磺酸钙，2，5．dihvdr0xvbenzene sulfonate，国外商品名为导升明(Doxium)，国内商品名为多贝斯、安多明]自70年代开始用于治疗DR，于1997年载人欧洲药典。1998年被载人英国药典。但至今尚无这方面的系统评价。也无来自于大样本、多中心、随机双盲对照试验的结论。因此，我们对羟苯磺酸钙治疗DR的随机和半随机对照试验进行综合的系统评价，以期为指导治疗和进一步研究提供证据。
　　1 资料和方法
　　1．1 纳入标准
　　① 临床随机或半随机对照试验；② 糖尿病诊断符合研究进行时公认的糖尿病诊断标准(WHO1980，ADA1997或WH01999)；③ 专业眼科医师行眼底检查或眼底血管荧光造影后诊断为NPDR：④ 使用羟苯磺酸钙作为研究药物。
　　1．2 排除标准
　　① 所有无对照试验、非随机对照试验、历史性对照试验、病例对照试验和自身前后对照试验；
　　② 试验组和对照组的差别除了是否用羟苯磺酸钙以外，还存在其它差别；③ 增殖性DR；④ 其它导致眼底病变的疾病。
　　1．3 检索策略
　　参照Cochrane协作网制定的检索策略进行检索。计算机检索范围包括：Cochrane图书馆临床对照试验数据库(2007年第3期)、MEDLINE(1966年至2007年6月)、EMBASE (1984年至2007年6月)和中国生物医学文献数据库(1978年至2007年6月) 同时，手工检索了相关会议论文集及药厂
　　资料：所有检索到文章的参考文献；部分中文医学

　　类核心或统计源期刊(1980年至2007年6月)。
　　1．4 结果判定指标
　　1．4．1主要指标
　　① 试验结束时患者死亡率和致残率的下降情况；② 试验结束时临床症状和眼底病变改善的总有效率。疗效判定主要依据临床症状和眼底病变的改善情况，分为显效、有效以及无效。显效：视力在视力表上提高超过2行，眼底病变情况明显改善(微血管瘤减少、眼底出血和渗出吸收，荧光造影渗漏消失)；有效：视力在视力表上提高少于2行，眼底病变情况改善(微血管瘤减少或不变，眼底出血和渗出部分吸收)；无效：视力不变或下降，眼底病变无改善甚至加重(微血管瘤、眼底出血和渗出及荧光造影渗漏加重或不变，甚至新生血管形成)。显效+有效=总有效。
　　1．4．2 次要指标
　　① 试验结束时眼底照相和眼底血管荧光造影所显示的眼底病变的改善情况；② 试验结束时视力和视野情况的改善；③ 试验结束时眼压的改变。
　　1．4．3 不良反应
　　严重的不良反应指粒细胞减少。轻度的不良反应包括消化道不适(如恶心、呕吐、食欲下降和厌食)，疲倦，乏力，眩晕，发热，头痛，出汗和皮肤过敏症。
　　1．4 资料提取与质量评价
　　两位研究者独立评价每一个临床试验，排除不符合纳入标准的试验。纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐和Cochrane系统评价手册建议的简单方法(simple approaches)，从四个方面进行评价：随机分配方案的隐藏；随机方法的可靠性；是否采用了盲法：是否存在失访并采用了意向治疗分析。简单方法在综合了以上四个方面后，通过三级分类方式来完整评价每一个试验结果的真实性：A级：低度偏倚，即满足所有质量标准；B级：中度偏倚，即部分满足质量标准；c级：高度偏倚．即所有质量标准均未满足。交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否应纳入的试验通过讨论或由第三位研究者决定其是否纳入。如有必要，联系文献的作者，以澄清文献的细节问题。便于对文献进行评价。
　　1．5 资料分析
　　使用Cochrane协作组提供的RevMan4．2．7软件进行统计分析。各临床试验的异质性检验采用卡方检验。若异质性检验差异无统计学意义。Meta分析选用固定效应模型；若有异质性则寻找可能产生异质性的原因，进行亚组分析。若未发现可能产生异质性的原因，选择随机效应模型。计数资料计算Peto比数比(Peto odds ration．Peto OR)及其95％的可信区间(confidence interval，CI)。在随机效应模型时计算比数比(odds ratio，OR)及其95％CI。对计量资料。当各临床试验结果测量采用相同测定方法时选择加权均数差值(weighted mean difference。WMD)及其95％CI；而当结果测量采用不同测定方法时。则选择标化均数差值(standardized mean difference。SMD)及其95％CI。若各临床试验提供的数据不能进行Meta分析。则只对其进行描述性的定性分析。如果纳入的试验数目足够。采用漏斗图分析的方法观察是否存在发表偏倚。
　　2 结 果
　　2．1 各临床试验的特征按照已制定的检索策略进行电子检索和手工检索。按照纳入标准进行筛选。选出合格文献16篇。纳入本系统评价 ]。16项研究共纳入患者903例，病例最小年龄20岁，最大年龄72岁，均为NPDR患者。该系统评价中，没有试验观察治疗后DR患者死亡率和致残率的变化．也没有试验观察羟苯磺酸钙对DR患者生活质量的影响。所纳入的试验均未报道有严重不良反应发生。
　　2．2 纳入试验的方法学质量
  　16个试验中有7个试验提及了随机分组的方法[1,2,7-9,11,16]。2个试验报道其进行了完善的随机分配的隐藏l1'引。8个试验采用了双盲法[1-7,15]，仅1个试验描述其双盲法是针对观察医生和试验员[4]。其它自称采用盲法的试验均未具体描述盲法的实施方案。9个试验没有发生试验病例退出l4's．71s，l0,12-14,16]：2个试验未说明有无试验病例退出¨6． ]：5个试验发生了失访或试验病例的退出。均详细描述了失访或退出的原因。但均未提及是否进行了意向治疗分析[1-3,9,11]。没有试验提到进行了随访。所有纳入研究的基本特征和方法学质量评价见表1
      2．3 统计分析结果
　　2．3．1 羟苯磺酸钙对NPDR临床症状和眼底病变改善总有效率的影响
　　12个试验进行了羟苯磺酸钙组与不处理组疗效的比较 挖]。仅有7个试验提供了计数资料的数据[1,2,4,8,1~12]。可以进行Meta分析。Meta分析结果显示(见图1)：异质性检验差异没有统计学意义(P=0．31)。结果显示羟苯磺酸钙可以明显改善NPDR的临床症状和眼底病变(OR=10．98．95％CI=5．89～20．48，P<0．000 O1)。
　　2．3．2 羟苯磺酸钙对眼底微血管瘤病变的影响2个试验提供了微血管瘤病变改善的具体计数资料l1'引。Meta分析结果显示(见图2)：2个试验没有异质性(P=0．88)。结果显示尚不能认为羟苯磺酸钙可以改善微血管瘤病变(OR=1．98．95％CI=0．30-13．14，P=O．48)。
　 2．3．3 羟苯磺酸钙对眼底毛细血管闭塞情况的影响2个试验提供了眼底毛细血管闭塞情况改善的具体计数资料l1． 。其中有1个试验显示。试验组和对照组均没有经治疗后毛细血管闭塞情况改善的病例[2]。所以无法进行异质性检验。合并结果(见图3)显示尚不能认为羟苯磺酸钙可以改善眼底毛细血管闭塞情况(OR=I．07。95％CI=0．13～8．79．P=0．95)。
    2．3．4 羟苯磺酸钙对视网膜出血情况的影响2个试验提供了视网膜出血情况改善的有效率资料l2． 。对这2个试验进行Meta分析。2个试验没有异质性(P=0．12)。结果(见图4)显示羟苯磺酸钙能改善NPDR患者的视网膜出血情况(OR=63．90，95％CI=8．7-469．53，P<0．000 1)。
    2．3．5 羟苯磺酸钙对视力的影响
　　2个试验提供了治疗结束时。视力改善的有效率比较l41 ]。行Meta分析，2个试验没有异质性(P=0．36)。结果(见图5)显示羟苯磺酸钙能改善NPDR患者的视力(OR=10．57。95％CI=2．64～42．39。P=O．000 9)。
    2．3．6 羟苯磺酸钙对视野的影响
　　5个试验提及了视野情况的变化[4,6,7,9,12]。但资料所提供结果的判定方式不同。无法把试验结果进行合并。所以无法断定羟苯磺酸钙组是否可以改善NPDR患者的视野情况。
　　2_3．7 羟苯磺酸钙对眼压的影响
　　涉及眼压变化的试验有3个[4,7,12]。2个试验提供了治疗结束时眼压的计量资料[7,12]。进行Meta分析显示有显著异质性(P<O．000 1)。结果(见图6)显示羟苯磺酸钙降低NPDR合并青光眼患者的眼压尚需更大样本量的研究证实(WMD=一3．89，95％CI=一7．69～一0．08，P=O．05)。
    2．3．8 羟苯磺酸钙治疗期间不良反应发生率8个试验报告中未提及不良反应的情况[1-6,9,10~；1个试验提及有不良反应发生(药物过敏和胃肠道不适，但不影响继续治疗)，但没有描述不良反应发生的例数?]；2个试验治疗期间无不良反应发生[8,12 ；只有1个试验指出羟苯磺酸钙组有11人，对照组有1人发生了轻度的胃痛，但没有影响继续治疗。本系统评价中．没有严重不良反应的发生，未进行这方面的比较分析。
　　2．4 发表偏倚的评估
　　羟苯磺酸钙组和不处理组比较的7个试验的Meta分析显示羟苯磺酸钙可以明显改善DR的临床症状和眼底病变情况。“漏斗图”图形分析显示基本对称，提示发表偏倚的可能性较小，说明该结果比较可靠(图7)。
    3 讨论
　　DR是糖尿病严重微血管并发症之一。是20～74岁成年人中度到重度视网膜性失明的最常见的原因．是欧美发达国家的4大致盲眼病之一[”]。国内近年资料表明，1／4的糖尿病患者有DR，约5％有增殖性视网膜病变，且目前DR致盲率仍呈上升趋势[18]。玻璃体切割术等眼科手术和激光治疗的不断发展为DR的治疗带来了希望，但是眼科手术和激光治疗主要针对的是增殖性DR，而且激光治疗并不是对所有DR病人均有效。在早期DR的预防和治疗中．药物治疗一直是研究的焦点。动物实验显示：羟苯磺酸钙可降低血栓和胶原诱导的血小板的聚集和释放反应，增加血小板cAMP水平 I9]，增加内皮细胞依赖性的血管舒张因子『如一氧化氮(NO)]的合成 ；具有抗氧化作用，保护细胞免于细胞内活性氧簇的损伤 2I]：可以明显保护糖尿病大鼠视网膜免于缺血／再灌注所诱导的氧化应激损伤，降低再灌注之后引起的血管高渗透性 。目前的临床试验发现，羟苯磺酸钙有潜在的血管保护作用，能改善视网膜血液循环，稳定血一视网膜屏障，降低视网膜血管的高渗透性和毛细血管的脆性，降低渗出并防止动脉内、外出血，使病人的眼底血管荧光造影得到改善：降低眼压，改善视力和视野：促进光凝治疗对视网膜病变的改善作用[ ，圳本系统评价共收集了16个(共计903例病人)符合预先制定的纳入标准的羟苯磺酸钙治疗DR的临床试验。全部试验均只纳入了NPDR病例。包含的病例中，其糖尿病类型涵盖了1型和2型，但以2型为主，约占95．4％：糖尿病病程为3个月至39年，包含了各病程阶段的患者：在糖尿病类型和病程上具有代表性。纳入试验中，病例的年龄分布为2O～72岁，包含了各年龄段的患者：男女例数相当；研究来自于不同的国家(丹麦、美国、南斯拉夫、阿根廷、瑞士、葡萄牙、埃及、德国和中国)，涉及了不同的种族，故而本系统评价在人口学特征上具有代表性。
　　3．1 对于结果的分析和解释
　　3．1．1 证据的强度
　　所有纳入试验的方法学质量均为B级，表示所有试验均只是部分满足了质量标准，存在中度偏倚。普遍存在的问题是：没有具体描述随机化方法，没有进行随机分配方案的隐藏，没有使用盲法，使用盲法者没有详细描述盲法的实施对象和实施情况，没有详细描述失访问题。此外，纳入试验的数目较少，样本含量偏小，最大样本含量为79例，最小样本含量为2O例，没有多中心、大样本的协作性研究，产生偏倚或误差的机会较大，所能提供的证据强度有限。
　　3．1．2 羟苯磺酸钙治疗NPDR临床症状和眼底病变改善的总有效率Meta分析合并后的OR值为1O．98，95％CI为5．89～2O．48。95％可信区间的跨度较大，提示结果不够精确。但OR值为1O．98，OR值越高，因果关系越强，提示这一结果较可靠。
　　3．1．3 羟苯磺酸钙治疗NPDR时对单个指标的作用
　　羟苯磺酸钙明显改善视网膜出血情况和视力：但不能改善和减少微血管瘤病变、眼底毛细血管闭塞情况、视野情况和眼压。由于羟苯磺酸钙主要是血管保护剂，可稳定视网膜循环，改善视网膜出血和渗出情况。微动脉瘤的形成多因为局部内皮细胞的异常增殖反应：毛细血管闭塞的原因可能是多种有害因素引起毛细血管细胞发生代谢改变，周细胞死亡和内皮细胞受损，出现无细胞结构的毛细血管，最后闭塞。羟苯磺酸钙并无明显抑制内皮细胞增殖的作用，故对其直接改善作用较弱。此外需要注意的是，由于本系统评价涉及的试验数目较少，样本含量小，检验效能低，根据统计学原理，作拒绝结论时应谨慎。
　　3．2 方法学说明及存在的局限性
　　3．2．1 纳入研究的方法学质量纳入试验的方法学质量较低，存在中度偏倚。
　　3．2．2 安全性
　　本系统评价纳入的多数试验疗程短，缺乏长期随访资料，对副作用的报告不充分和不规范。尚难以根据现有评价对羟苯磺酸钙治疗DR的安全性得出确切结论。纳入试验中，已报告的羟苯磺酸钙的不良反应包括：药物过敏和胃肠道不适，轻度的胃痛，轻度的恶心和食欲下降。近2O年反复有与羟苯磺酸钙相关的粒细胞缺乏的病例被报道．Kulessa报道了1例在服用羟苯磺酸钙后的3周和15周两次出现粒细胞缺乏(agranulocytosis)的病例[24]。Ibanez等 所估计的羟苯磺酸钙所导致的粒细胞缺乏的年发生率为121例／1 000 000用药者。但本系统评价所纳入的试验并没有提供这方面的报道。
　　3．2．3 发表偏倚发表偏倚的存在提示阴性结果的试验可能未被发表。同时可能与试验组、对照组药物种类、剂型、给药方法和疗程等多样性以及试验样本量偏小有关。对羟苯磺酸钙VS．不处理组的疗效比较的7个试验的“漏斗图”进行分析，图形显示对称分布。不存在发表偏倚。对于其它指标的Meta分析，因为纳入的试验较少，未进行“漏斗图”的分析。
　　3．2．4 异质性评价
　　在羟苯磺酸钙治疗NPDR对眼压变化的分析中，异质性检验显示各试验间存在异质性。注意到异质性明显的均为计量资料。分析其原因可能与研究时间彼此相隔较远，指标的测量方法不一致相关
　　4 结 论
　　根据目前证据证明羟苯磺酸钙可以改善NPDR的临床症状和眼底病变，改善视网膜出血情况，改善视力。尚不能认为羟苯磺酸钙可以改善和减少NPDR患者的微血管瘤病变、眼底毛细血管闭塞情况和视野情况：尚不能认为其能降低NPDR合并青光眼患者的眼压。本系统评价没有评估羟苯磺酸钙的远期疗效，也未能提供不良反应的详细评估。
　　对今后研究的意义是：大样本多中心的高质量临床研究值得期待。同时，今后的临床试验应提高方法学质量，比如：详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏；详细描述盲法的实施：详细描述试验中病例退出或失访的情况：研究时采用终点指标为观察指标(失明率和DR致死率)：充分报告不良反应等。