| 导读：阿巴卡韦,商品名赛进Ziagen）由英国的葛兰素韦康公司生产,目前世界最先进的治疗艾滋病药物“三协唯”，三协唯”是集齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦3种抗艾滋病毒活性成分于一体的高效药品 |
1.1核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）
核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开发品种较多的一类药物，它们对HI-1复制的抑制是通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，它们缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸。临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用，常用品种是齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨，硫酸阿巴卡韦等。
1.2非核苷类逆转录酶抑制剂（NNTRIS）
NNTRIS药物主要有奈韦拉平（nevirapine）、地拉韦啶（delavirdine）和依法韦司（efavirens）。它们与核苷类似物不同，是作用于酶本身，它们能结合到病毒逆转录酶的活性点，通过抑制酶，阻止病毒复制到DNA，在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程。此类药因诱导产生耐药株的速度很快，具有交叉耐药性，不单一治疗，应与其他的抗逆转录酶病毒药联合使用，治疗HIV-1感染。在联合用药和短期使用时NNTRIS在下列情况下具有较好的效果：阻止母婴传播；接触者的预防；急性HIV感染的治疗。
1.3蛋白酶抑制剂（PIS）
蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶，其作用是将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是HIV病毒复制过程中起着关键作用的物质。蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，为抗HIV药物复合疗法重要组成部分，是20世纪90年代中后期的新产品，药物合成工艺难度大，也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因，被称为“必须跨越壁垒”。
蛋白酶抑制剂主要有：奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦及复合制剂。
1.4联合用药
联合用药比单一用药疗效更明显，这是公认的。目前用得最多的是多药联用的鸡尾酒疗法。目前世界最先进的治疗艾滋病药物“三协唯”，于2004年11月23日登陆中国。这是葛兰素史克公司在中国推出其全球惟一的抗逆转录病毒治疗（鸡尾酒疗法）三联复方药物。“三协唯”是集齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦3种抗艾滋病毒活性成分于一体的高效药品，患者只需早晚各吃一片，就能达到以前吃几十片药的疗效。
2阿巴卡韦的药理及临床应用
阿巴卡韦（abacavir，1592U89，商品名赛进Ziagen）由英国的葛兰素韦康公司（GlaxoWellcomeInc）生产，已经在1998年12月18号获得了美国FDA的通过，并于1999年7月上市，化学名为（1S，4R）-cis-4-（2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇，结构式为：
2.1阿巴卡韦药效学
阿巴卡韦抑制临床分离的HIV-1的效价（IC50=0.26μmol·L-1）与齐多夫定（zidovudine，IC50=0.23μmol·L-1）相当，比去羟肌苷（didanosine，IC50=0.49μmol·L-1）作用强，但弱于扎西他滨（zalcitabine，IC50=0.03μmol·L-1）。在MT4细胞中，阿巴卡韦与齐多夫定、奈韦拉平（nevirapine）和安泼那韦（amprenavir）有很强的协同抗HIV-1ⅢB作用。与去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定（lamivudine）联合应用时有相加和（或）协同作用。
2.2阿巴卡韦药代动力学
阿巴卡韦在细胞内经一系列酶催化成活性分子卡波韦（carbovir）三磷酸。阿巴卡韦有良好的水溶性和脂溶性，各种动物实验表明阿巴卡韦的生物利用度高（76%～100%），在渗透入脑方面要优于大多数的蛋白酶抑制剂，脑脊液药浓度可达血浆浓度的18%。阿巴卡韦主要代谢产物为5'-葡糖苷酸及5'-羧化物，只有11%～13%未被代谢，主要由肾排泄。
2.3阿巴卡韦治疗效果
未经齐多夫定治疗或经齐多夫定有限时间治疗（≤12周）的HIV感染患者口服阿巴卡韦治疗4周后，血浆HIVRNA水平每毫升下降1.48～1.84log10拷贝，CD4+细胞计数每升可升高（63～83）×106，再用阿巴卡韦加齐多夫定或安慰剂治疗8周，仍维持以上效果。
3阿巴卡韦合成综述
阿巴卡韦主要由2个关键中间体合成，一是2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，二是（1S，4R）-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇。2个关键中间体缩合、环合得到嘌呤衍生物，然后与环丙胺缩合生成（1S，4R）-cis-4（-2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇，即阿巴卡韦。主要合成路线如图1。
图1主要合成路线
3.12-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成
2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶由2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶被Vilsmeier试剂氯化，同时氨基转化成二甲氨亚甲氨基得到保护，然后再分别用有机酸或者无机酸水解得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。Vilsmeier试剂的选择主要有两种，一种是由DMF与氯化亚砜形成，另一种是由DMF与三氯氧磷形成，但是在用氯化亚砜时，容易氯化不完全而得到单氯化的副产物；同时，用来水解的酸也用两种选择，一种是无机酸，另一种是有机酸，而无机酸水解则容易水机过度而生成2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶。合成路线如图2所示。
试剂和条件：（1）［Me2NCHCl+］Cl-（量是原料的6倍），CHCl3，回流2天；（2）用5mol·L-1的氢氧化钠调节至中性；（3）浓盐酸（原料的2.6倍），乙醇-水，55℃，30min；（4）pH为3.2的磷酸盐缓冲液，回流4h。
由图2也容易看出，要合成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，首先要合成2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，有3种合成方法。根据起始原料的不同，合成路线主要有以下3种：
（1）以丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料；
（2）以2-肟基丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料；
（3）2-氨基丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料。
3.2（1S，4R）-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇
（1S，4R）-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇的制备主要是以（-）-2-氮杂双环-［2.2.1］-庚烷-5-烯-3-酮为起始原料，有3种不同制备方法。
合成路线如图3。
试剂以及反应条件：
（1）盐酸，甲醇；
（2）醋酐，吡啶；
（3）硼氢化钠，氯化钙或者硼氢化钠，甲醇（3倍），催化剂：醋酸，THF；
（4）甲基磺酸或者对甲苯磺酸，水（1～1.5倍），THF，60℃，3h；
（5）四氢铝锂，THF；
（6）氟化钠，30min，然后水；
（7）（BOC）2O；
（8）催化剂DMAP，THF；
（9）硼氢化钠的THF-H2O溶液或者THF-甲醇（3倍）和催化剂醋酸。