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病毒性眼病的药物治疗进展

2009-08-15 00:57:01  作者:新特药房  来源:中国新持药网  浏览次数:55  文字大小:【】【】【
简介:随着抗菌药物的发展,细菌性眼病已得到有效控制。而病毒性眼病则成为临床突出且棘手的问题。常见的病毒性眼病包括眼睑皮炎、角结膜炎、眼干燥综合征、虹膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎等。病原体主要为:①单纯疙疹病 ...

随着抗菌药物的发展,细菌性眼病已得到有效控制。而病毒性眼病则成为临床突出且棘手的问题。常见的病毒性眼病包括眼睑皮炎、角结膜炎、眼干燥综合征、虹膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎等。病原体主要为:①单纯疙疹病毒(HSV)-1引起的单纯疙疹病毒性角膜炎(HSK),虹膜炎和急性视网膜坏死;②HSV-2引起的HSK和新生儿角结膜炎;(3)带状疮疹病毒(VZV)引起的带状疮疹性眼病、急性视网膜坏死;④巨细胞病毒{CMV)引起的葡萄膜炎、视网膜炎;⑤EB病毒引起的眼干燥综合征、急性视网膜坏死;⑥腺病毒{3,5,7,8,,1)型引起的流行性角结膜炎、点状角膜炎;⑦微小RNA病毒引起的流行性出血性角结膜炎等。
病毒寄生于宿主细胞内,需要依靠宿主细胞的代谢活动合成自身的核酸和蛋白质实现其生长繁殖。主要步骤包括吸附、侵入、脱壳、复制、装配、释放6个阶段。抗病毒药物只要阻断其中某一环节,即可达到抑制病毒生长繁殖的目的。根据上述机制,目前用于眼科并有临床应用前景的抗病毒药物有非选择性抗病毒药物和选择性抗病毒药物两大类。
非选择性抗病毒药物
本类药物选择性差.在抑制病毒的同时也抑制正常细胞的DNA合成。主要有碘苷、阿糖胞苷、环孢苷、三氟胸腺嘧啶核苷和三氮唑核苷等。
碘苷是第一种用于HSK治疗的药物,为胸腺嘧啶的衍生物,在细胞内磷酸化后,竞争性地抑制参与DNA一胸腺嘧啶生物合成的若干酶,使DNA合成受阻;还可作为底物取代胸腺嘧啶核苷掺入。全身应用碘苷对人体毒性甚大,故主要局部应用。剂型包括0.1%滴眼液、0.5%眼膏剂。该药疗程不应超过3周,以免影响正常角膜代谢,目前临床已不常用。
临床目前使用的非选择性抗病毒药物三氟胸腺嘧啶核苷(arifluridine),其为腺昔拟似物,可以整合到病毒的DNA中,干扰病毒合成,易溶于水和脂肪,可在角膜浅层达到较高浓度,疗效是碘苷的2倍,是美国治疗HSK的金标准药物。剂型包括1%滴眼液、2%眼膏。疗程3周。
选择性抗病毒药物
在DNA生物台成过程中,病毒诱导的某些特异性酶与正常细胞酶有一定的区别,人们正是利用了这些差异,开发了一类选择性抗病毒药物闷。病毒诱导的特异性酶有多种.但研究较多的主要有两种:①胸腺啥淀核昔激酶(TK):病毒诱导的TK,对底物的要求较宽;而正常细胞下K对底物要求十分严格。因此类似的化合物磷酸化后可抑制病毒DNA合成而不影响正常细胞DNA合成,显示出高度选择性的作用。②DNA聚合酶:病毒诱导的DNA聚合酶对药物的敏感性高,比正常细胞DIVA聚合酶更易受到药物的攻击。
阿昔洛韦(acyclovir)
阿昔洛韦为无环鸟嘌呤的衍生物,是一种高选择性抗病毒药物。阿昔洛韦更易进入HSV感染细胞,随即被HSV诱导的特异性TK磷酸化,与脱氧三磷酸鸟苷(dGTP)竟争性抑制病毒DNA聚合酶,阻止dGTP掺入病毒DNA,从而抑制病毒DNA的合成。正常细胞的TK不能使阿昔洛韦磷酸化,故不影响正常细胞的功能。剂型包括为U.9%滴眼液和3%眼膏。阿昔洛韦局部滴眼角膜穿透性不好,房水浓度低,因此对基质型和内皮型角膜炎治疗效果欠佳。眼膏部分程度上可以弥补这种缺陷。HSV对阿昔洛韦极易产生耐药性,可产生2种耐药变异株:CTK株:该株病毒部分或全部丧失诱导TK的能力,或TK的底物特异性发生改变;②DP株:该株病毒DNA聚合酶的作用位点发生变化。
更昔洛韦(ganciclnvir)
更昔洛韦化学性质同阿昔洛韦相近.体外抗HSV和vzv活性与阿昔洛韦相同,而抗NGMV.EB病毒和腺病毒(Adv)作用明显强于阿昔洛韦。更昔洛韦体内抗HSV活性约为阿昔洛韦的60倍,且对RNA病毒有效。更昔洛韦的眼内透性良好,静注、滴眼、结膜下注射均可达眼内有效浓度,但玻璃体内的浓度均很低。因此甲治疗视网膜炎时需进行玻璃体内注射,1000~5000Rg10.1mL,每周或隔周1次。长期反复玻璃体内注射导致眼部各种不良反应。因此,更昔洛韦玻璃体内缓释制剂的应用,已成为临床研究的热点。己用于临床的眼内植入剂为直径约2.5mm,含药6一12mg的装置,释药速率1一54g/h,一次植入玻璃体内后可分别维持药效4、8、12个月。其他更昔洛韦生物可降解微球、脂质体等长效缓释制剂尚在研究中。全身静注治疗5一10mg/kg,一日3次,连用10一14天。常用剂型包括0.1%滴眼液,0.15%水凝胶。

阿昔洛韦衍生物
伐昔洛韦(valaciclovir)是阿昔洛韦的左旋缘氨酸酣.口服吸收后迅速转化为阿昔洛韦和颧氨酸,从而大大提高阿昔洛韦的生物利用度。伐昔洛韦的抗病毒活性谱和作用机制类同于阿昔洛韦。HSK治疗研究表明,伐昔洛韦口服组(10mg/kg一日2次)优于阿昔洛韦口服(5mg/kg,一日5次)或点眼组(3%阿昔洛韦眼膏,一日5次)。临床上口服500mg伐昔洛韦,一日2次.连续7天治疗HSK有效.
阿昔洛韦另一个衍生物喷昔洛韦(penciclovir)的抗病毒活性和作用强度与阿昔洛韦相同,口服难吸收,多为外用。3%喷昔洛韦眼膏一日1一2次,治疗HSK的作用与三氟胸腺嘧啶核苷相当M
泛昔洛韦(famciclovir)为阿昔洛韦的前体药物,在肠壁和肝脏经脱脂酶和黄嘌呤氧化酶的作用下转化为阿昔洛韦,因此口服应用的疗效较阿昔洛韦佳,其抗病毒活性和作用强度均与阿昔韦类同.Figueroa报道1例诊断为急性视网膜坏死综合征用阿昔洛韦治疗无效患者,改用泛昔洛韦500mg口服,一日3次.1周后位于视网膜后极部的病灶开始消退,用药1个月完全治愈。
澳乙烯尿苷(bromovinyldeoxyuridine)
澳乙烯尿苷为胸腺嘧啶类衍生物.可作为底物与病毒TK结合:同时抑制病毒DNA聚合酶。在原代培养兔肾细胞上,澳乙烯尿苷对HSV1复制的509'0抑制浓度为0.008g/mL,其抗HSV活性明显高于三氟胸腺哈徒核昔、阿糖胞苷和阿昔洛韦。临床观察表明,澳乙烯尿普对HSK.虹膜炎都有良好疗效。全身给药或局部滴眼均未发现不良反应。
磷酰甲氧基烷化物
研究最多的磷酰甲氧基烷化物是西多福韦{cidofovir),其是一种胞嘧啶核苷类物质,具有广谱、长效的抗DNA病毒活性,能有效穿过细胞膜.并转化为活性形式。它作用的机制是选择性抑制病毒DNA聚合酶,并且可作为DNA链末端终止剂,能在眼组织长期存留。0.2%西多福韦溶液滴眼(一日1、9次,连续5天),对兔眼TK-和TK+HSK均有良好疗效。0.2%西多福韦即使一日1次滴眼亦有显著效果,表明有长效作用。研究表明[+3]:高浓度(0.5%0,1%P)西多福韦、低频次滴眼(一日2次)的疗效优1%三氟胸腺嗯嘘核苷(一日9次)和3%阿昔洛韦眼膏(一日5次)。具有疗效高、疗程短、每日滴眼频次少等优点。治疗指数约为更昔洛韦的5一10倍,PFA的150倍,是一种极具潜力的抗病毒药物。
辅助药物
目前可用于病毒性眼病治疗的辅助药物有干扰素(IFN)、白介素2(IL-2)和聚肌胞等。
IFN是病毒进入机体后诱导宿主细胞产生的糖蛋白,对细胞无毒,有广谱抗病毒作用。它作用于其他细胞,使其产生某些酶而发挥抗病毒作用;同时,IFN影响免疫应答增强T,B淋巴细胞的抗病毒能力。IFN单独使用对HSK疗效甚弱,但与多种核苷衍生物合用可提高其疗效,是治疗细胞免疫缺陷导致内源性IFN缺乏的顽固性HSK的有效辅助药物。
IL-2可以调节免疫系统功能,增强机体自身清除病毒能力,与阿昔洛韦联用可以明显缩短病程,减少复发下。
聚肌胞是一种人工合成的千扰素诱导剂。其可激活吞噬细胞,提高抗体生成水平,增强细胞免疫功能,从而使机体抗病毒能力增强。与阿者洛韦等联用,直接作用于患处,能增强疗效,减少不良反应。
特异性抗体
HSK治疗药物研究的一个热点是利用特异性抗体对病毒进行导向治疗。目前已研制出针对HSV-1表面抗原的多克隆抗体SP-510-50。该抗体的抗原识别区有多个结合位点,与病毒结合后可阻断病毒吸附、穿入角膜细胞,使其失去感染性。有研究结果显示,SP-510一50滴眼一日4次的疗效相当于1%三氟胸腺嘧啶核苷滴眼一日9次,而且不损伤角膜组织[wi。该药与IFN联用可降低复发,对阿昔洛韦无效病例可获得治愈,但是如何提高和维持抗体滴度仍需进一步研究。疫苗
应用基因工程制取无毒活疫苗,包括复制缺陷的HSV突变株、重组HSV基因亚单位疫苗以及表达日SV糖蛋白的质粒DNA疫苗,进行机体的主动免疫显示了一定的应用前景,但还缺乏前瞻性多中心临床研究.
珍霉素滴眼液(17997)
珍霉素滴眼液是我国自主研发的一类新药,现已完成申报临床研究所需的全部资料。该药为放线菌产生的非核苷类化合物,为广谱抗病毒抗生素。体外经多代培养,尚未发现其有耐药性产生,同时毒性很小。朱则今等洲研究表明,珍霉素滴眼液的作用靶点可能为病毒DNA的合成,而不是直接作用于DNA聚合酶,浓度范围在5--40mg/L.
锌剂局部治疗
据报道图,泪液锌水平改变与日SK密切相关。锌离子具有抑制HSV复制的作用,硫酸锌滴眼液可用于HSK治疗。
L-DON
L-DON是从一种尚未完全确定的链霉菌属的培养基中分离出来的谷氨酞胺类似物。它可特异性地抑制谷氨酞胺转肽酶.也可在嘌呤和嘧啶合成中干扰氨基酸转移而抑制核酸的合成,从而对一些病毒有抑制作用。体外培养中,其对HSV-1病毒的抑制作用比阿昔洛韦强,但目前尚处于实验室研究阶段,短期内难以在临床使用。

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