袁芃、徐兵河

(中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院内科，北京1100021)

摘要pemetrexed是一种新型抗叶酸药，能够抑制叶酸代谢途径中的多种酶，从而抑制吻咤和漂吟生物的合成，达到抑制肿瘤的作用。Q期临床结果显示，pemetrexed单药对于初治和复治的进展期乳腺癌均有较高的疗效。毒副作用主要为中性粒细胞减少、食欲减退、乏力和皮疹。补充叶酸和Vit B,2可显著减少pemetrexed的血液学毒性，预防性给予皮质激素可减轻皮疹的发生。

关键词 Pemetrexed 乳腺癌 治疗

抗代谢类药是抗肿瘤药中发现较早且应用较广泛的一类药物。其中叶酸类似物甲氨蝶岭和胸昔酸合成酶抑制剂氟尿嚓陡是抗代谢类药的代表。多年来，研究者们一直试图寻找能够作用于叶酸通路中多个靶点的药物，本文所述新药pemetrexed即为其中的佼佼者。

pemetrexed的作用机制

premetrexed (Alimta, LY231514)是一种新型抗叶酸药，能够抑制多种生物酶，其中包括胸昔酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核普甲基转移酶。虽然pemetrexed的初始作用位点是胸昔酸合成酶，但它作用于其他位点(尤其是甘氨酸核昔甲基转移酶)的活性可能是它具有较强活性的原因。pemetrexed已显示出对间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌、膀胧癌、头颈部肿瘤及乳腺癌等多种实体瘤的抗瘤活性。

pemetrexed的毒性

pemetrexed的主要毒性是骨髓抑制、皮疹、粘膜炎，其中中性粒细胞减少为工期临床试验的剂量限制性毒性;其他非血液学毒性包括食欲减退、乏力和皮疹。一项研究分析了880例接受fl期临床试验患者的预后因素，发现中性粒细胞显著减少、肿瘤类型和m / 1V度腹泻与预后有显著相关性。对于246例不同类型肿瘤患者的资料分析显示，骨髓抑制与血浆同型半胧氨酸含量上升有明显相关性同型半胧氨酸含量上升的原因是蛋氨酸合成酶的减少，此酶需要5一甲基四氢叶酸作为底物及Vit B,:为辅助因子。因此，血浆同型半胧氨酸含量上升可作为叶酸或Vit B,z功能性缺乏的敏感指标，其敏感性优于直接检测血浆中叶酸或Vit B,:的含量。鉴此，1999年之后的有关pemetrexed的临床试验中均给患者补充叶酸和Vit B,z，并证实补充叶酸和Vit B,z可明显改善pemetrexed的相关毒性。另外，预防性使用皮质激素可减少皮疹的发生。

pemetrexed的临床前和临床研究

临床前研究显示，pemetrexed对多种人类肺癌细胞系(如NCI一H460系和Calu一6系)以及移植到无胸腺小鼠的肺癌的生长有抑制作用ca。临床研究显示，pemetrexed对乳腺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、间皮瘤中均有较高的疗效，对于胰腺癌、头颈部肿瘤和膀胧癌也有一定疗效。加拿大国立癌症研究所的一项研究显示，pemetrexed与顺铂联合，一线治疗31例晚期非小细胞肺癌，29例可评价疗效的患者中，1PR3例(中位生存6.1个月)、5D11例(中位生存4.4个月)。另外，一项班期研究[[5J采用pemetrexed+顺铂与顺铂单药对比治疗恶性胸膜间皮瘤456例，其中联合组226例，单药顺铂组222例，联合组的中位生存期、肿瘤进展时间及有效率均显著高于单药顺铂组，显示出对间皮瘤较高的疗效。

pemetrexed对乳腺癌的疗效

I期临床研究 pemetrexed的I期研究显示，该药的毒性随用药方法的不同而存在很大差别:在未补充叶酸和Vit BIZ的情况下，pemetrexed单药的最佳方案为600呵时，每3周1次;此方案的最大耐受剂量高于每周给药连用4周、每6周重复(最大耐受剂量为40呵(时'w))或连用5天、每3周重复(最大耐受剂量为20mg/m2)的方案。

I期临床研究 Mil。等采用pemetrexed600州时连续静脉滴注lOmin，每3周1次的方案(未补充叶酸和Vit B,2)治疗38例进展期乳腺癌，其中33例既往曾接受化疗(16例辅助化疗，12例转移后化疗，5例辅助+转移后的化疗)。36例可评价疗效的患者中，CR 1例，PR 9例，缓解率28% (10/36)，其中包括肝转移和肺转移灶的缩小;

有效患者中，2例未接受过化疗，3例接受过辅助化疗(2例CiVIF方案，1例 AC方案)，3例转移后接受过化疗(1例紫杉醇+氟尿嗜咤l表阿霉素/环磷酞胺，1例阿霉素十异环磷酞胺，1例健择)。中位缓解期8个月(1.6一14个月)，中位生存期13个月(9.6一17.4个月)。主要毒性为中性粒细胞减少、可逆性的肝酶谱上升和皮疹。III/ N度中性粒细胞减少发生率为24%/29%,III/N度皮疹2%/4%。预防性使用地塞米松可减少皮疹的发生。

Martin等采用同样方案观察了77例接受过葱环类药治疗的患者，72例可评价疗效，其中42例为葱环类失败(含葱环类药方案结束30天后复发的)，30例为葱环类药抗拒(含葱环类药方案用药30天内复发的)。PR12例(缓解率21%),蕙环类失败和抗拒组的缓解率分别为24%和17%0 31例曾接受葱环类和紫杉类药治疗患者，有效率26 %( 8/31) , CRl例，PR7例，SD13 }y。中位缓解期5.5个月，中位生存期10.7个月(蕙环类失败组13个月，蕙环类抗拒组5.7个月)。m/r度粒细胞和血小板减少发生率分别为56%和19% ; 9例出现中J隆粒细胞缺少性发热。m/N度非血液学毒性包括皮疹(10%)、恶心(12% )、乏力(10%)和口腔炎(5%)。此研究显示，pemetrexed对乳腺癌有效，毒性可控，且疗效不受既往治疗中的紫杉类药物的影响。

Mennel等[fsl采用SOOmg7m2，每3周一次的方案用于既往接受过葱环类、紫杉类和卡培他滨治疗的进展期乳腺癌患者。42例可评价病例中，23例未补充叶酸和Vit B,z或用药1周期后开始补充。患者既往接受2一8个(平均4个)方案，转移部位1-6个(平均2个)，80%有内脏转移，30%有骨转移。其中4例(10%)缓解，6例病情稳定超过16周。补充叶酸和Vit B,2患者的疗效至少不低于未补充或延迟补充者，而前者的骨髓抑制明显低于后者，III/IV度粒细胞减少由22 % 761%降至5%/11%。

结 论
pemetrexed是一种新型抗叶酸药，较目前的抗叶酸药有更多的活性位点，抗瘤谱广。通过补充叶酸和Vit B,，可降低毒副作用，且不影响疗效。11期临床研究结果显示，pemetrexed对于初治的和接受多程治疗的进展期乳腺癌患者均发挥了较好的疗效，有望成为治疗进展期乳腺癌的又一突破。

参考文献（略）