肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX)是由革兰氏染色阳性的厌氧芽孢梭菌属肉毒杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素,是自然界中已知毒力最强的毒素之一[1]。 根据其免疫学方面的不同已经分离出7种亚型,分别被命名为A、B、C、D、E、F和G[2]。其中,A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTXA)的结构功能及作用机制已较为清楚,并最早应用于临床。目前,BTXA有3种制品:美国Botox、英国Dysport、中国“衡力”BTXA。1单位Botox相当于约3单位Dysport。中国“衡力”为干粉制剂,需冷藏保存,使用时以生理盐水稀释至所需浓度。近年来,A型肉毒毒素广泛应用于泌尿外科领域。 1.肉毒毒素的结构功能及作用机制 1.2对神经肌肉接头的基本作用机制周围胆碱能神经末稍的轴浆中有3种重要的蛋白,作用于含有乙酰胆碱的囊泡的融合与出胞过程,它们是囊泡相关蛋白(VAMP)、突触相关蛋白(SNAP25)和突触融合蛋白(syntaxin),三者共同组成可溶性N乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白(NSF)受体复合物(SNARE),促使囊泡向轴突膜靠近,有助于囊泡与轴突膜的融合。 肉毒毒素作用于神经肌肉接头,抑制神经递质乙酰胆碱的释放,这一过程分为如下4步进行: 1.3A型肉毒毒素的其他作用机制 1.3.2对感觉神经的作用A型肉毒毒素能抑制P物质等神经调节剂的释放。P物质是一种神经多肽,与痛觉、血管扩张和神经源性炎症有关。 2A型肉毒毒素在泌尿外科的应用 2.1.2非神经源性DSDSteinhardt等[17]对1例诊断为非神经源性DSD的7岁患儿行Botox 20 U尿道括约肌注射,虽然患儿发生过反复尿道感染合并漏尿,但是疗效满意,随访18个月无漏尿复发。 2.1.3排尿功能障碍Phelan等应用Botox 80~100 U注射治疗21例排尿功能障碍患者,其中12例为神经源性DSD、8例为盆底痉挛、1例为逼尿肌无收缩(依靠Valsalva手法排尿)。术前患者留置尿管或自行间歇导尿,术后20例排尿无需导尿,14例患者主观认为有改善[18]。Smith等报道了1例功能性尿道梗阻和逼尿肌无收缩患者,在耻骨阴道肌吊带术后发生尿潴留,经阴道尿道松解术治疗无效后行尿道括约肌Botox 80~100 U注射,疗效满意[19]。Kuo应用Botox 50 U注射治疗20例严重排尿困难和继发慢性尿潴留的排尿功能障碍的患者,其中马尾神经损伤和功能性排尿障碍各5例,周围神经病变6例,原因不明的逼尿肌障碍4例;这20例患者中有5例为逼尿肌活动低下,15例为逼尿肌无反射。判断疗效的主要指标:尿潴留患者通过腹压可自行的排尿,或者尿动力学检查参数如排尿压、最大尿流率、残余尿。注射后3个月的随访,其治疗成功率达90%[20]。Maria等对4例慢性非细菌性前列腺炎引起的排尿障碍患者行经会阴尿道外括约肌Botox 30 U的注射术,排尿时间、达最大尿流率时间均明显缩短,而排尿量、最大尿流率等无明显变化[21]。 2.2经尿道膀胱壁注射途径 2.2.1神经源性膀胱过度活动症(OAB)Schurch等于2000年首次报道了经尿道膀胱壁BTXA(Botox 200 U,300 U)注射治疗31例SCI合并OAB的患者。在膀胱镜下注射时,分30个不同的点,避开膀胱三角区以预防膀胱输尿管返流的发生。6周后随访,17例可完全控制尿流,2例注射200 U的患者虽仍有尿失禁但症状得到中度改善,10例减少了抗胆碱药物用量,7例停止服用药物;尿动力学参数中,平均最大逼尿肌排尿压从656 cmH2O下降到350 cmH2O,平均最大膀胱容量从2963 ml增加到4805 ml;16周和36周后随访到的11例患者膀胱功能均呈进行性改善,其中7例可控制尿流,4例由于膀胱炎症发生轻度尿失禁[24]。SchulteBaukloh等对17例抗胆碱药物治疗失败,因脊髓脊膜膨出致神经源性逼尿肌过度活动症(NDO)的患儿,行膀胱壁Botox(12 U/kg,最大量300 U)注射。对比术前与术后2~4周发现,平均反射容量从950 ml增加到20145 ml,平均最大膀胱测压容量从13753 ml增加到21525 ml,平均最大逼尿肌压从5894 cmH2O下降到3975 cmH2O,逼尿肌顺应性从2039 ml/cmH2O增加至4518 ml/cmH2O,效果持续6个月[25]。在一项对200例NDO致尿失禁患者Botox 300 U注射的回顾性、多中心的欧洲研究,术后12周和36周随访,平均反射容量、平均最大膀胱测压容量均显著增加,平均排尿压下降;患者口服抗胆碱药物剂量减少甚至停用[26]。Radziszewski等报道了经尿道膀胱壁注射Dysport 300 U治疗12例特发性逼尿肌过度活动(IDO)患者,术后诸如尿频、尿急和尿失禁等症状得到改善,平均最大膀胱测压容积从3212 ml增加到4083 ml[27]。Loch等也报道了应用Botox 200 U治疗NDO和IDO患者获得了满意的疗效[28]。Verleyen等[29]报道了11例DO合并漏尿的患儿应用BTXA(Botox,125 U、250 U)治疗,术后膀胱容量增加,逼尿肌过度活动的收缩和尿急症状得到降低,只有1例需要间歇导尿1次/2周。廖利民等经尿道膀胱壁BTXA注射治疗NDO和神经源性尿失禁患者31例,术后3周,平均尿失禁从142次/d降至25次/d,平均充盈末逼尿肌压力从627 cmH2O降至171 cmH2O,平均导尿量从124 ml增至495 ml,平均最大膀胱测压容积从133 ml增至475 ml;平均起效时间68 d,疗效持续85个月;重复注射亦取得良好疗效[30]。最近,Thomas等采用前瞻性研究,对11例IDO和11例NDO(均对抗胆碱药物治疗耐药)患者行逼尿肌Botox 300 U注射,显著下降的观察指标包括:两组平均尿频分别从11次/d降到4次/d和从12次/d降到5次/d,两组平均夜尿均从3次/d降到1次/d,两组平均最大逼尿肌压分别从45 cmH2O降到29 cmH2O和40 cmH2O降到24 cmH2O,平均最大尿流率分别从30 ml/s降到14 ml/s和38 ml/s降到21 ml/s;明显增加的观察指标包括:两组平均最大膀胱测压容积分别从220 ml增到340 ml和190 ml增到410 ml,平均膀胱顺应性分别从20 ml/cmH2O增到55 ml/cmH2O和23 ml/cmH2O增到60 ml/cmH2O,平均残余尿分别从10 ml增到140 ml和30 ml增到240 ml;效果均持续5个月[31]。 2.2.2尿频尿急综合症Zermann等对7例尿频尿急综合症患者,在抗胆碱药物治疗失败后,行经尿道膀胱三角区BTXA注射,其中4例膀胱容量增加、尿频减少[32]。 2.2.3间质性膀胱炎Smith等报道了13例顽固的间质性膀胱炎患者,应用Botox或Dysport行膀胱内注射的结果:9例患者主观改善明显,效果持续平均372个月[33]。 2.3前列腺注射途径Maria等对30例由于良性前列腺增生(BPH)致排尿功能障碍的患者,采用随机、安慰剂对照研究。将患者随机分为2组,每组15例。经直肠B超引导下,经会阴将Botox 200 U注射到前列腺两侧叶。术后1个月和2个月随访,治疗组的AUA症状评分、前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺体积、残余尿量均下降,尿流率显著增加,而对照组无明显变化;2次随访的主观改善分别为73%和87%[34]。Doggweiler等观察到鼠前列腺BTXA注射可诱导细胞萎缩和凋亡,使前列腺重量减轻、体积缩小;认为可能是由于BTXA抑制了前列腺上皮副交感胆碱能神经的支配[35]。Chuang 等对成年雄性SD大鼠前列腺分别注射BTXA 5 U、10 U和20 U,1周后观察到前列腺发生萎缩,凋亡的细胞显著增多(12、16和22倍),增殖细胞减少(38%、77%和80%),α1肾上腺素能受体下降(13%、80%和81%),而雄激素受体无显著改变[36]。Chuang等还发现,犬类前列腺内注射BTXA同样引起前列腺萎缩,人类前列腺内注射BTXA可缓解膀胱出口梗阻[37]。 2.4不良反应BTXA致死量为39~40 U/kg, Botox在泌尿外科注射一次不超过400 U,Dysport则不超过1000 U[38],因此注射后罕见不良反应发生。Dykstra和Sidi报道了3例SCI患者尿道外括约肌BTXA注射后发生轻度上肢肌无力,持续了2~3周[12]。WyndaeleVanDromme各报道了1例患者逼尿肌BTXA注射后,发生全身肌无力和上肢肌无力,持续了3个月[39]。逼尿肌局部注射时,可能产生对肉毒毒素的过敏反应或暂时性流感样的伴随症状。发生术后逼尿肌收缩无力和尿潴留等不良反应,可间歇导尿直至肉毒毒素起效。对于肌萎缩侧索硬化症等周围运动神经病变的患者、以及重症肌无力或LambertEaton综合征等神经肌肉接头功能失调的患者,应避免肉毒毒素治疗。氨基糖苷类药物例如庆大霉素可加强肉毒毒素的作用,发生神经肌肉无力,应避免此类抗生素的预防性使用[40]。孕妇以及哺乳期的妇女均应避免使用BTXA。某些情况下,BTXA重复注射引起耐药,但是发生率<5%[41]。 |
肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX)简介:
肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX)是由革兰氏染色阳性的厌氧芽孢梭菌属肉毒杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素,是自然界中已知毒力最强的毒素之一[1]。
根据其免疫学方面的不同已经分离出7 ... 责任编辑:admin |
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