【药品名称】
通用名：治疗用A型肉毒毒素
商品名： BOTOX保妥适®
英文名： Botulinum Toxin Type A Purified Neurotoxin Complex
汉语拼音：Zhiliaoyong A-Xing Roududusu
主要成份：每支含： A型肉毒梭菌毒素(900kD)，100U/支。每单位相当于在限定条件下小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50)。此单位仅适用于本品，不适用于其他肉毒毒素制剂。本品还含有人血白蛋白和氯化钠。

【性状】本品为白色冻干粉。注射用生理盐水稀释后为无色至略显黄色的、不含杂质的澄明液体。

【药理毒理】ATC分类M03AX01
治疗用A型肉毒毒素通过裂解SNAP-25而阻滞外周胆碱能神经末梢突触前膜乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种影响 神经末梢内囊泡与突触前膜顺利结合并促使乙酰胆碱释放的必需蛋白质。
注射后的肉毒毒素与细胞表面的特殊受体迅速、高亲和性结合，再通过受体介导的吞噬作用使得毒素通过胞浆膜，最后毒素被释放到胞浆中。后一过程随着乙酰胆碱释放功能的进行性抑制，注射后2-3天出现临床表现，注 射后5-6周后作用达高峰。
以后，神经末梢可以“芽生”而与终板重新形成连接，一般在12周内突触功能可以恢复。
生殖研究：给处于器官形成期的妊娠小鼠，大鼠和兔肌肉注射本品，无察觉不良作用水平(NOEL)分别为4，1和0.125U/kg。大剂量时可伴有胎鼠体重减轻和/或骨化延迟，以及兔流产。
其他研究：除生殖毒性研究外，还进行了以下临床前期的安全性研究：急性毒性试验、重复注射毒性试验、局部耐受性试验、致突变试验、抗原性试验和人血相容性试验。这些研究显示在临床应用的剂量范围未见有特殊危险。已发表的幼猴肌肉注射的半数致死量(LD50)为39U/kg。

【药代动力学】活性物质的一般特点：鼠腓肠肌注射放射性125I标记的治疗用A型肉毒毒素的药物分布学研究表明该毒素在肌肉中弥散速度慢，但全身代谢迅速并很快随尿排出。鼠腓肠肌中的放射性标记物以半衰期约10小时的量递减。放射性物质在注射点与大分子蛋白结合，而在血浆中则与小分子蛋白结合，表明作用底物的全身代谢迅速。注射后24小时内，60%的放射性物质随尿液排出。毒素可由蛋白酶分解，而分子成份则可通过正常代谢途径再循环。
基于本产品的特质，未进行该制剂活性成份的吸收、分布、生物转化和排泄方面的传统研究。
患者体内作用特点：可以确信治疗剂量的本品全身分布很少。应用单纤维肌电图技术进行的临床研究表明，远离注射点的肌肉神经电生理活动增加，但不伴有任何临床症状和体征。

【适应症】眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。

【用法用量】本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的给药剂量互换。
本品必须由具有相应资格并有治疗经验的医师用于治 疗，并且具有相应的设备。
目前尚未建立最佳有效剂量和每块肌肉的最佳注射位点 数，因此个体治疗方案应由医师拟订，最佳剂量应通过滴定法决定。
爱力根公司将协助提供本品注射技术培训。
每个注射位点的推荐剂量范围为0.05-0.1ml(眼睑痉挛、面 肌痉挛)。参见下列稀释表。
用无菌、27-30号/0.40-0.30mm的针头注射本品稀释液，不 一定需要肌电图监视。上睑眼轮匝肌的内、外侧部和下睑眼轮匝肌的外侧部推荐的初始注射剂量为1.25-2.5U。 如果眉弓、眼轮匝肌外侧和上面部区域的痉挛影响视 力，在相应部位也应增加注射位点。避免接近上眼睑颞侧的注射可减少眼睑下垂的并发症。避免下眼睑内侧的注射，以减少向下斜肌的扩散，可减少复视的并发症。下图标示了注射参考位点：

一般注射后三天之内起效，1-2周达高峰。每次治疗疗效 持续约3个月，之后可按需要进行重复治疗。重复治疗时，如果考虑初始治疗剂量不足，注射剂量可增加，甚至两倍。但是如果一个注射位点剂量超过5.0U，不会有更好的疗效。每眼初始治疗剂量应不超过25U。通常情况 下，大于每3个月一次的治疗频率对患者无益。
治疗眼睑痉挛时，每12周的总剂量不应超过100U。
面肌痉挛和第VII对脑神经功能异常患者，治疗同单侧眼睑痉挛患者，同时根据需要可注射其他受累面肌。
如果第一次治疗失败，即注射后1个月较之治疗前没有显著临床改善，应采取如下措施：
•  临床验证，包括专科医生对注射肌肉的阻滞作用进行肌电图检查；
•  分析失败原因，例如：注射肌肉选择不当、注射剂量不足、注射技术欠缺、出现固定的肌挛缩、拮抗肌力过弱、中和毒素抗体形成等；
•  重新评价是否用A型肉毒梭菌毒素治疗；
•  如果首次治疗疗效欠佳，第二次治疗时可采取以下措施：1)分析第一次治疗失败原因，调整剂量；2)肌电图监视下注射；3)维持两次治疗间有3个月的间歇期。
如果再次注射治疗失败或疗效欠佳，应考虑替换治疗方法。
本品的使用，操作和处置方法：
建议在铺有带塑料衬垫的纸巾上进行稀释操作和注射器准备以防液体外溅。用无菌、无防腐剂的生理盐水(注射用0.9%氯化钠)稀释本品。用注射器抽取适量的稀释液(参见如下稀释表)。

因为本品会由于气泡或类似力量的振动而变性，所以应轻轻向瓶中推注稀释液。如果瓶中无真空负压抽吸稀释液，应废弃该瓶药物。本品配制后应为无色至略显黄 色、不含杂质的澄明液体。使用配制溶液之前应肉眼检查澄明度及有无杂质，配制溶液应保存于冰箱中(2°C-8°C)最多不超过4小时。本品只能单次使用，剩余溶液应丢弃。
为了安全起见，不用的药瓶应装入少量水，然后高压灭菌；所有用过的药瓶、注射器和沾有溅出液的器具等均应高压灭菌消毒，或用0.5%次氯酸盐溶液将本品残留物灭活5分钟。
【不良反应】
一般情况：
临床对照试验资料表明，本品治疗后，约有35%的眼睑痉挛患者可能出现不良反应。
不良反应一般出现在治疗后的几天内，并且持续时间很短。
局部肌无力反映了肉毒梭菌毒素药理作用的结果。
和任何肌肉注射治疗一样，在注射的过程中有可能出现局部疼痛，触痛和/或瘀癍。
不良反应发生频率如下：
很常见症状： 眼睑下垂。
常见症状： 表皮点状角膜炎、兔眼症、干眼症、眼 部刺激症状、畏光、流泪。
不常见症状： 角膜炎、睑外翻、复视、头晕、弥漫性 皮疹/皮炎、睑内翻、面肌无力、面肌下垂、乏力、视力障碍、视力模糊。
少见症状： 眼睑肿胀。
很少见症状： 闭角型青光眼、角膜溃疡。
附加说明
轻到重度的吞咽困难，可伴有误吸的潜在危险，偶尔需要介入治疗。见【注意事项】部分。
本品治疗后罕有自发性死亡的报道，有时可能与吞咽困难、肺炎和/或其他明显乏力症状有关。
本品上市以来，下列不良反应罕有报道：皮疹(包括多形性红斑、荨麻疹和银屑病样疹)、瘙痒和过敏性反应。
也少有累及心血管系统的不良反应报道，包括心率失常和心肌梗塞，某些患者可出现致命后果，其中部分患者自身存有心血管疾病等危险因素。
有一例报道注射本品后出现过敏反应。
有报道一例高龄男性在11周中接受了4次共1800U的本品治疗(颈、背部痉挛且伴严重疼痛)后，出现了周围神经病。
本品治疗眼睑痉挛后，罕见有发生闭角型青光眼的报 道。
【禁忌】
本品禁用于：1)已知对A型肉毒梭菌毒素及配方中任一成份过敏者；2)重症肌无力或肌无力综合征患者。
【注意事项】
本品应进行登记管理，按处方发药，医务人员用药。
使用本品之前，应了解相关的解剖生理及由于先前的手术而产生的任何解剖改变；不能超越推荐的治疗剂量和治疗频率。
尽管注射本品后发生过敏反应可能非常罕见，但应准备好肾上腺素和其他抗过敏措施以防万一。更多信息请参阅【不良反应】部分。
A型肉毒梭菌毒素治疗后，罕有自发性死亡的报道，有时可能与吞咽困难、肺炎和/或其他明显乏力有关。
应告知患者或其监护人员，一旦出现吞咽、讲话或呼吸异常应立即寻求医疗处理。
重复使用本品(如同所有肉毒梭菌毒素一样)治疗中出现的临床疗效波动可能由于药物配制过程的差别，注射间期和注射肌肉的不同及用生物学方法检测得出的效价的微小差异等引起。
过于频繁或过大剂量的注射可以导致抗体形成，从而产生抗药性。
久坐患者恢复活动的治疗，应提醒患者逐渐恢复活动。
准备注射的部位存在炎症或选定的注射肌肉有明显无力或萎缩时，应慎用本品。如果患者伴有肌萎缩性脊髓侧索硬化症或导致周围神经肌肉功能障碍的疾病，使用本品治疗也应慎重。
本品含有人血白蛋白。当医药产品源自人的血液或血浆 时，传染感染源的可能性就无法被完全排除。为减少感染源传播的危险性，生产厂对供血者和捐献过程采取了严格的控制措施。此外，生产工艺中包括了病毒灭活步骤。
眼睑痉挛/面肌痉挛：眼轮匝肌注射肉毒梭菌毒素后的瞬目动作减少可导致角膜病变。治疗前应仔细检查接受过手术眼的角膜敏感性，避免下眼睑区域的注射以免引起睑外翻，并对任何角膜上皮缺陷积极实施治疗，如给予保护性滴眼液、眼膏、治疗性软性隐形眼镜、或用眼罩或其他方法遮蔽眼睛。
眼睑软组织容易出现瘀癍，为减少瘀癍可在注射后立即轻轻按压注射位点。
由于肉毒梭菌毒素具有抗胆碱能作用，对有患闭角型青光眼危险的患者应慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：没有妊娠妇女使用本品的充分资料。动物实验表明本品具有生殖毒性作用(见【药理毒理】部分)。这种潜在危险对于人类的作用尚不清楚。除非确实需要，妊娠妇女不应使用本品。
哺乳：没有资料阐述是否本品会随乳汁分泌。不推荐哺乳期妇女使用本品。
【儿童用药】本品治疗12岁以下儿童眼睑痉挛、面肌痉挛的安全性和有效性尚待证实。
【老年患者用药】老年患者治疗剂量与其他成年患者相同。
【药物相互作用】
理论上讲，氨基糖苷类抗生素或奇霉素，或其他影响神经肌肉传导的药物(如筒箭毒碱型肌松剂)可加强肉毒梭菌毒素的作用。
未进行专门的试验以确定临床上肉毒梭菌毒素与其他药物相互作用的可能性，也没有具有临床意义的相互作用的报道。
尚无配伍禁忌的研究，本品不应与其他药品混用。
【药物过量】
尚无因意外注射本品导致全身毒性反应的报道。误食本品的后果尚不清楚。用药过量的表现并非注射后立即出现，所以一旦误食或意外注射了本品，应对病人进行数天的医疗观察，注意患者有无全身无力或肌肉麻痹的症状或体征。
如果患者出现A型肉毒梭菌毒素的中毒症状(全身无力、眼睑下垂、复视、吞咽和言语功能障碍、或呼吸肌麻痹)应考虑收入院治疗。
随着用药剂量的增加，会出现全身性深度肌肉麻痹。当口咽及食道肌肉组织受累时，会继发吸入性肺炎。如果出现呼吸肌麻痹，则需进行气管插管和辅助呼吸，直到病情恢复。
【规格】100U/支。
【有效期】36个月。
【贮藏】2ºC~8ºC冷藏或-5ºC以下冷冻保存。
配制后：2ºC~8ºC冷藏保存，4小时内使用。
容器：带橡胶塞并用铝箔密封的10ml容量的I型无色玻璃 瓶。
【进口药品注册证号】
【生产企业】爱力根爱尔兰制药公司生产
地址：Westport, Co. Mayo, Ireland；