关注HBeAg阴性慢乙肝，合理选择治疗——阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢乙肝患者的疗效分析
           
流行病学资料提示，HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）全球发病率逐年升高。意大利、西班牙等地的HBeAg阴性CHB发病率占乙型肝炎90%左右；国内资料也显示目前我国HBeAg阴性CHB患者比例为37%～54%。对HBeAg阴性CHB患者而言，
HBV病毒并非不再复制，反而相当一部分患者体内HBV病毒处于活跃状态，并伴有ALT异常及肝内炎症活动。因此，国内外都将HBeAg阴性CHB患者的治疗和研究提到了一个很高的战略水平。

指南规范
HBeAg阴性CHB的临床特征主要表现为，患者血清中HBsAg阳性，而HBeAg阴性，同时存在持续或间歇性的HBV DNA检测阳性及ALT水平升高。相对于HBeAg阳性，HBeAg阴性CHB患者的HBV DNA水平较低，年龄偏大，更容易发展为进展期肝病，如肝硬化，肝癌。美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授指出，许多ALT水平正常而HBV DNA水平增高的HBeAg阴性CHB患者出现显著的炎性坏死和肝纤维化，并特别强调即使ALT水平正常，这类患者也应进行规范的治疗，并且建议将其ALT正常值上限设定为30 IU/L（男性）和19 IU/L（女性）。鉴于此，各权威指南强调：对于HBeAg阴性CHB患者，如果HBV DNA(+)和肝组织学检查有病变，应给予积极的抗病毒治疗，并推荐使用阿德福韦酯。美国和中国的慢性乙型肝炎防治指南也将阿德福韦酯列为治疗HBeAg阴性CHB的基础用药（见表1）。
循证证据证实阿德福韦酯治疗HBeAg阴性CHB患者，疗效确切
Hadziyannis
S等对HBeAg阴性的CHB患者进行了为期96周的随机对照试验，揭盲后，患者继续接受阿德福韦酯治疗，在4年（n=55）和5年（n=70）治疗结束时分析其有效性和安全性。研究结果显示，接受阿德福韦酯治疗的患者，无论是4年组，还是5年组，其HBV DNA拷贝数和ALT水平均得到了明显改善，与治疗前的差别有统计学意义。治疗4年和5年后，HBV DNA<1000 copies /mL的患者分别达到77%和67%，ALT水平复常率分别为91%和69%。（图1，图2）。

肝脏组织学随访发现，患者的肝脏坏死性炎症在治疗1年后得到好转，持续治疗5年可以不断改善肝纤维化程度。治疗4年组和5年组与基线相比，超过80%的患者组织学应答有明显改善，Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分。随着接受阿德福韦酯治疗的时间超过5年，Ishak纤维化指数下降超过1.0的患者比例也随之增加：第1年8/24，（33%），第2年11/24（46%），第5年17/24（71%），P=0.005]。（图3，图4）。

国产阿德福韦酯（代丁TM）治疗HBeAg阴性CHB患者的循证医学支持

山东省临沂市人民医院传染科王经伟等选取433例CHB患者，给予国产阿德福韦酯（代丁TM）10 mg/d口服，连续服用，其中包括163例HBeAg阴性患者。所有患者治疗前均检测ALT、AST、TBil及HBV DNA定量，治疗期间每隔1～3个月复查ALT、AST、TBil，每隔3个月观察HBV DNA定量及其降低幅度、HBV DNA阴转率等。观察发现，在治疗各阶段，HBeAg阴性CHB患者的各项指标均有显著好转，且未出现严重不良反应。证明国产阿德福韦酯（代丁TM）是治疗HBeAg阴性CHB患者的有效药物。

现在，一项由西南医院王宇明教授领导的，国产阿德福韦酯（代丁TM）治疗中国HBeAg阴性CHB患者的临床研究正在进行中，这项多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究于2006年9月开始，以血清HBV DNA的下降为主要疗效参数，并将于2009年公布96周结果。本研究从入组患者的选择到治疗参数的制定都经过严密的考虑，我们期待这将为临床上使用国产阿德福韦酯（代丁TM）治疗HBeAg阴性CHB患者提供更有力的循证医学支持。

长期抗病毒治疗，阿德福韦酯独具经济学优势

HBeAg阴性CHB患者需要核苷（酸）类药物长期治疗，拉米夫定是治疗的有效药物，遗憾的是病毒耐药发生率较高。而阿德福韦酯和恩替卡韦的耐药发生率较低，但价格却高于拉米夫定。HBeAg阴性CHB因其本身的难治性和用药的长期性，患者很难承受病毒耐药的发生所带来的后果，因而在如何避免耐药发生与降低HBV肝硬化治疗费用之间就存在微妙的平衡。美国西洛杉矶退伍军人事务部的Kanwal F在2005年美国肝病研究学会第56届年会上报告，对于不同疾病阶段的HBV肝硬化患者，在现有几种常用抗病毒药物中，应用阿德福韦酯治疗的成本效益比可能最好。他们的研究结果显示，与安慰剂对照组相比，阿德福韦酯组每获得1个QALY（质量调整生命年）需增加费用20011美元；拉米夫定单药治疗组的费用高于阿德福韦酯，而且效果也不如阿德福韦酯；而恩替卡韦比阿德福韦酯组的花费高出22%。这些都提示，应用阿德福韦酯进行长期治疗，可获得最佳成本效益比。
结语
长期以来，临床上没有给予HBeAg阴性CHB足够的重视，直到日本学者对此类患者的肝穿刺活检发现：90%的患者有慢性炎症并有肝纤化趋势，大家逐渐认识到对其进行抗病毒治疗的重要性。但是在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略，仍然是值得探索的问题。近年来，肝病学家对HBeAg阴性CHB的了解越来越深入，不断探索适合的治疗方案，目前多数学者已达成共识，即应用核苷（酸）类药物进行长期治疗，而阿德福韦酯应是长期抗病毒治疗一个不错的选择。现在，国内阿德福韦酯治疗HBeAg阴性CHB患者的疗效已经证实，系统的临床试验结果也即将公布，这些都将为阿德福韦酯的应用提供循证医学证据，并为中国的HBeAg阴性CHB患者带来新的希望。