【药品名称】

通用名称：酒石酸长春瑞滨注射液

英文名称：Vinorelbine Tartrate Injection

汉语拼音：Jiushisuan Changchunruibin Zhusheye

【成份】

主要组成成份  本品主要成份为：酒石酸长春瑞滨，溶剂为注射用水，不含其他辅料。

化学名称：3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春碱二酒石酸盐。

化学结构式：

 分子式：C₄₅H₅₄N₄O₈·2C₄H₆O₆

分子量：1079.12

【性状】

  本品为无色至微黄色的澄明液体。

【适应症】

  临床用于非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴瘤等。

【规格】

  1ml:10mg(以C₄₅H₅₄N₄O₈计)

【用量用法】

  本品只能静脉给药。

  单药化疗：推荐剂量为每周：25～30mg/m²。分别在第1、8天各给药一次，21天为一周期，2～3周期为一疗程。药物必须溶于生理盐水（125 ml）并于短时间内（15～20分钟）静脉输入。然后输入大量生理盐水冲洗静脉。

  联合化疗：应依照所用化疗方案选用剂量和给药时间。

  肝功能不全者应减少用量；肾功能不全者应慎用。

  操作意外喷入眼睛立即用大量清水冲洗。必须在确定注射针头插入静脉腔内时方可开始输入本药。若药物渗入周围组织可引起严重局部刺激，一旦药物外渗应立即停止注药，尽量吸出渗出的药液，渗出部位局部皮下注射1ml透明质酸酶（250IU/ml）和采用热敷措施有助于减轻严重刺激症状，余药从另一静脉输入。

【不良反应】

  长春瑞滨单独使用或与其他药物合用的不良反应相似。

  1.血液系统毒性：粒细胞减少是长春瑞滨主要的剂量依赖性毒性。粒细胞减少通常是可逆的且无蓄积毒性。 粒细胞减少发生于给药后的第7～10天，而在之后的7～14天粒细胞计数恢复。因粒细胞减少导致发热和/或败血症而住院的病人约8%。败血病引起的死亡发生率约达1%；约有70%白细胞下降的病人需调整剂量。贫血常见，但多为中度，严重贫血（Ⅲ、Ⅳ度）为2%。血小板下降偶见于复治者，发生率为1.2%。

  2.神经毒性反应：外周神经毒性：一般限于深腱反射消失，低于5%的患者发生深腱反射缺失。感觉异常少见。严重的外周神经病并不多发（1%）且为可逆性。长期用药可出现下肢无力。植物神经毒性主要表现为小肠麻痹引起的便秘。麻痹性肠梗阻罕见。

  3.消化系统：恶心、呕吐发生率为3%，但很少超过Ⅲ度者，过去做过腹部放疗或用过催吐作用的药物时会增加。有报道一过性的肝转氨酶增加，但没有临床症状。

  4.呼吸系统：与其他长春花碱相似，本品可引起呼吸困难和支气管痉挛，这些反应可于注射后数分钟或数小时内发生。

  5.心血管：5%的患者报导有胸痛。报导有胸痛的患者多数有心血管病史或肿瘤在胸部内。心肌缺血（心肌梗死、心绞痛和/或心电图短暂改变）罕见。

  6.皮肤：与其他长春花碱类药物相似，长春瑞滨是一个中度的发疱剂。三分之一的患者出现注射部位反应，包括红斑、注射部位疼痛和静脉变色，5%为严重反应。10%的患者报导有沿着注射部位的血管发生静脉炎。静脉用药外渗可引起局部皮肤毒性甚至坏死。可见有中度进行性脱发和下颌痛。

  7.其他：27%的患者发生疲劳。通常为轻度至中度，但随着剂量累积，程度有所增加。发生率低于5%的其他毒性包括颚痛、肌痛、关节痛和皮疹。出血性膀胱炎和ADH分泌异常的报导发生率<1%。

【禁忌】

  妊娠期、哺乳期妇女及严重肝功能不全者禁用。禁用于治疗前粒细胞计数<1000/mm³ 的患者。

【注意事项】

  1.本品必须在有癌症化疗经验的医生指导下仔细调整给药剂量和使用。

  2.本产品必须严格地经静脉给药。在注射长春瑞滨前，注射针头或导管放于恰当位置极为重要。在静脉注射长春瑞滨给药时，渗漏至周围组织可引起相当的刺激性、局部组织坏死和/或血栓性静脉炎。如果发生外渗，应立即停止注射，剩余剂量的长春瑞滨应从其他静脉给药。

   3.接受长春瑞滨治疗的患者应在治疗前或治疗后经常测定骨髓抑制发生情况。粒细胞减少症是剂量依赖性的。粒细胞减少发生于给药后的第7~10天，而在之后的7~14天粒细胞计数恢复。在每次给以长春瑞滨前应进行全面的血细胞计数检查。当粒细胞计数<2000/mm³，用药应延迟至病人血象恢复正常。发生严重的粒细胞缺乏的患者有感染或发热症状时应仔细监护。粒细胞减少患者应减少给药剂量。

  4.应采取措施，避免长春瑞滨接触眼部。有报道因事故性接触其他长春花碱引起眼部严重的刺激性反应。药物在一定压力下喷射入眼可导致角膜溃疡。如眼部接触长春瑞滨，应对眼部用水进行彻底冲洗。

  5.肝脏在长春瑞滨代谢中起着重要的作用。因为严重肝脏疾病患者的临床经验有限，当给予严重肝损伤或肝损害患者时应特别注意。肾功能不全者应慎用。

  6.缺血性心脏病患者须慎用。

  7.在进行肝脏的放疗时忌用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

  如果用于孕妇，长春瑞滨可以对胎儿形成伤害。在小鼠和家兔中，单剂量分别为9mg/m²和5.5mg/m²时（相当于人剂量的三分之一和六分之一），长春瑞滨表现出胚胎和胎儿毒性。在不影响受孕的剂量下，胎儿体重下降，骨化延迟。没有在妊娠妇女中进行相关研究。如果长春瑞滨在妊娠期内使用，或者病人在使用长春瑞滨期间怀孕，应告知病人对胎儿的危险。应建议有可能怀孕的妇女避免在长春瑞滨治疗期间怀孕。

  本品是否通过乳汁分泌尚未知。因为药物有可能通过人乳汁分泌及长春瑞滨可能对哺乳婴儿的严重不良反应，要求使用长春瑞滨治疗的哺乳妇女中止哺乳。

【儿童用药】

  儿童用药的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

  在老年患者和其他年轻些的成年患者间没有观察到有效性和安全性的差异。其他临床经验报道也没有证实老年和年轻成年人间的疗效差异，一些老年个体可能对本品较敏感。

  长春瑞滨在老年患者和年轻成年患者中的药代动力学相似。

【药物相互作用】

  1、有报道长春瑞滨或其他长春花碱与丝裂霉素配伍用药时发生急性肺反应。

  2、尽管长春瑞滨的药物动力学不受同时给予顺铂的影响，长春瑞滨与顺铂合用时的粒细胞减少的发病率比单独使用长春瑞滨显著增加。

  3、同时使用长春瑞滨和多烯紫杉醇的患者，同时使用或随后使用，应检测神经病症状，之前进行过放疗的患者给予长春瑞滨时可增加对放射作用的敏感性。

  4、同时给予已知能通过CYP3A亚型的细胞色素P450同工酶，抑制药物代谢的药物时，或者肝功能异常的患者使用本品时应引起注意。长春瑞滨与这个代谢途径的抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度。

  5、勿用碱性溶液稀释，以免引起沉淀。

  6、所有细胞毒性药物共同的相互作用：在肿瘤疾病期间血栓形成的危险性增加，所以抗凝血药使用普遍。由于个体内的凝血变异及口服抗凝血药与抗癌化学药物可能会发生相互作用，在这种情况下，如果决定给病人使用口服抗凝血药，需要增加INR检查次数。

    7、禁止合用：

  苯妥英（用于预防某些抗癌药物的惊厥作用）

  针对阿霉素、柔红霉素、碳铂、顺铂、卡氮芥、长春新碱、长春碱、博来霉素、甲氨喋呤。由于这些细胞生长繁殖抑制剂减少了苯妥英的消化道吸收，会发生惊厥。黄热病疫苗：会发生致命的全身疫苗疾病。

  8、不宜合用：

  减活疫苗（除黄热病）会发生致命的全身疫苗疾病。

  由于所患疾病造成免疫功能减弱的病人危险性会增加。在可能的情况下使用非活性疫苗（骨髓灰质炎）

  伊曲康唑：可使抗有丝分裂药物的肝脏代谢减少，从而增加神经毒性。

  9、合用时需注意：

  苯妥英（如果先使用化学疗法）

  针对阿霉素、柔红霉素、碳铂、顺铂、卡氮芥、长春新碱、长春碱、博来霉素、甲氨喋呤。

  由于这些细胞生长繁殖抑制剂减少了苯妥英的消化道吸收，会发生惊厥。可暂时与抗惊厥药苯并二氮 合用。

  10、应当慎重考虑的合用：

  环孢素（针对阿霉素和鬼臼乙叉甙）

  过度免疫抑制会造成淋巴组织增生。

  Tacrolimus（由环孢素类推）

  长春花生物碱特有的相互作用

  丝裂霉素C：合用时丝裂霉素的肺毒性会增加。

【药物过量】

  尚没有长春瑞滨的解毒剂。有报道超过常规剂量（30ml/m²）10倍剂量的过量。

  过量时的毒性与不良反应项下列出的一致，包括：瘫痪性肠梗阻、胃炎和食管炎。有骨髓再生障碍、败血症和局部麻痹的报道。曾有长春瑞滨过量致死。如果发生长春瑞滨过量，根据医嘱给予一般性的支持性处理和适度输血、生长因子及抗生素。

【药理毒理】

  药理作用

  长春瑞滨（NVB）是一半合成的长春花生物碱，其作用机理和长春花碱（VLB）和长春新碱（VCR）基本相同，主要通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。

  长春瑞滨还可以干扰：1）氨基酸、环AMP和谷胱甘肽的代谢；2）钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性；3）细胞呼吸；4）核酸和脂肪生物合成。在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2uM）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。长春新碱在浓度为5uM时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30uM和40uM才具有这种作用。这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。

  毒理作用

  未进行长春瑞滨致癌性试验研究。小鼠微核试验阳性。但Ames试验阴性，这些结果对人体危险性的意义尚未知。大鼠交配前一周一次或隔日一次以相当于临床剂量的1/3剂量给药，试验结果对生育力的影响无统计学显著性，但以相当于临床剂量的1/4剂量2周一次给药，连续13至26周时，发现精子生成数降低，前列腺、精液囊泡分泌下降。

【药代动力学】

  单独静脉注射本品30mg/m²，其药代动力学符合三室模型。血药峰浓度为1088ng/ml，血清半衰期为21小时，分布容积高达43L。本品的组织吸收迅速，并广泛分布于组织中，组织与血的比率为20：80。在肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透过脑组织。其在组织中浓度明显高于VCR，在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。本品的代谢主要发生在细胞外，大部分的代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续3～5周，仅10%～15%随尿排泄，持续3～5天。

【贮藏】

  遮光，密闭，在2～8℃保存。

【包装】

  玻璃瓶包装，（1）1支/盒；（2） 10支/盒。

【有效期】24个月。

【执行标准】《中国药典》2005年版二部

【批准文号】国药准字H20093078

【生产企业】

    企业名称：齐鲁制药（海南）有限公司