在N Engl J Med中的论文摘要“背景”取代了“目的”。N Engl J Med发表的IDEAL研究报告在“研究背景”中指出，“慢性丙型肝炎治疗指南既推荐Peg-IFNα-2b+RBV，也推荐Peg-IFNα-2a+RBV，然而， 这两个治疗方法尚未得到确当的比较”。并且在摘要的结论中指出，“对于基因1型HCV感染患者，现有的两种Peg-IFN治疗方案之间，以及两种剂量的Peg-IFNα-2b治疗方案之间，持续病毒学应答（SVR）和耐受性的差异无显著性”。这表明IDEAL研究的目的似乎就是为了比较两个治疗方案;
1 临床研究质量是结论的前提

随机对照试验（RCT）被认为是评价一种治疗手段有效性的“金标准”。在RCT中，受试者（患者）被随机分配到要比较的干预组中，目的是避免人为选择的偏倚，使试验中各组受试者在基线特征上尽可能保持一致，即统计学上组间具有可比性。

比较两种或多种干预手段时，除研究者所要比较的，其他基础治疗（包括药物种类、剂量和治疗时间等）的一致性应得到很好的控制。IDEAL是一项大规模的RCT，该文献的“背景”中所指出的“这两个治疗方法没有得到确当的比较”，就是指既往对这两个治疗方案的比较都未满足“确当”，都不是样本量足够的RCT研究。

IEDAL研究显示，在感染了基因1型HCV的患者中，两种现有的Peg-IFNα+RBV方案之间，或者两种剂量的Peg-IFNα-2b方案之间，SVR和耐受性无显著差异。通过认真阅读全文，笔者认为，IDEAL研究者对试验设计、试验结果的严谨描述及客观分析，使我们学到了很多。

2 IDEAL比较的是HCV治疗方案而不是两种PEG-IFN

IDEAL研究是一项大样本前瞻性随机平行对照多中心（118个肝病中心）临床研究，实际入组病例数>3000例，随机分组，每组病例数均>1000例 。该研究是应美国FDA要求进行的比较标准剂量PEG-IFNα-2b[12 KD，1.5 μg/（kg·w）)和小剂量PEG-IFNα-2b（1.0 μg/(kg·w））分别联合RBV治疗慢性丙肝疗效及安全性的差异。研究者还设计进行了PEG-IFNα-2a（40 KD，180 μg/w）+RBV治疗方案组。

该研究对比的是研究设计中的PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b方案的优劣，这不仅包括PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b药物本身，还包括了PEG-IFN和RBV的用药方式及减量方式等各个方面。

患者最初的RBV剂量有多种，Peg-IFNα-2a方案中的RBV剂量和2002年发表的Ⅲ期临床研究相同，是美国肝脏病研究学会（AASLD）2009年《丙型肝炎诊断、处理和治疗指南：更新》推荐的剂量。

由于研究启动时基于体重的RBV给药剂量尚未获FDA批准与Peg-IFNα-2b一起使用，因此，在接受Peg-IFNα-2b治疗的两组患者中，根据既往试验和欧洲药品管理局产品资料的数据计算RBV的用量，即每天平均（±标准差）（13±2）mg/kg体重，该剂量不是最初发表的Ⅲ期临床研究中的RBV剂量，也不是AASLD 2009年更新的丙肝指南推荐的Peg-IFNα-2b+RBV时根据体重阶梯状增加的剂量。RBV减量步骤在Peg-IFNα-2a组和Peg-IFNα-2b组间也有差异。

因此，IDEAL比较的是3个方案，不是两种Peg-IFNα。正如研究者所说：“本研究比较的是HCV治疗方案，而不是对Peg-IFN的类型进行直接比较。”虽然没有资料证明Peg-IFN+RBV的剂量不同所产生的病毒学应答相同或不同，在今后临床用药以及引用文献时还是应加以注意。

3 治疗期间HCV RNA抑制强度与SVR密切相关

IDEAL研究中，10%的患者在治疗4周时检测不到HCV RNA，其中86%有SVR。24%的患者在治疗4周时HCV RNA水平降幅极小（较基线值下降<1 log10 IU），这些患者出现SVR的概率<5%。这一结果也进一步证实了近年来的一个观点，即快速病毒学应答在预测SVR中有作用。因此，研究者也认为，治疗4周时的病毒学应答是出现SVR应答的一个重要预测因素，在此时间点应常规评估HCV RNA水平。

4 HCV RNA转阴时间与病毒学复发相关
HCV RNA转阴时间对获得SVR是否有明显影响？

IDEAL研究中，在治疗24周时第1次有HCV抑制的患者，约50%复发，而治疗4周时有HCV抑制患者出现病毒学复发者<10%。4周后，Peg-IFNα-2a组的HCV RNA抑制率高于Peg-IFNα-2b组。然而，这种差异在统计学上的显著性在随访结束后消失了，表现为3个方案之间的SVR率相似（图1）。实际上，3个方案间的研究数据正是在4周至随访结束时最耐人寻味。
图1 病毒学应答率的比较

5 IDEAL之后，我们需要做更多工作

IDEAL发表了，关于现有两种Peg-IFNα治疗慢性丙型肝炎疗效的争议或批评也就尘埃落定了。但拂去尘埃，我们可以看得更清楚。

1. IDEAL研究中是剂量的个体化而非治疗策略的个体化

慢性丙型肝炎治疗策略的个体化已有明确的循证医学证据支持，个体化策略应根据基线时的基因型、病毒载量和抗病毒治疗中应答情况来决定。IDEAL比较的是3种方案相同疗程的SVR，未涉及如何根据基线特征设计治疗，也未涉及应答指导治疗（RGT）。

2. Peg-IFNα-2b方案中的EVR问题

Peg-IFNα-2b治疗方案组的12周病毒学应答（早期病毒学应答，EVR）率较Peg-IFNα-2a方案组低。根据AASLD 2009年更新的丙肝诊治指南的推荐及鉴于Peg-IFN治疗失败后再治疗的应答率较低，未获得EVR可停止治疗。因此，IDEAL研究提示，在临床中，接受Peg-IFNα-2b方案治疗的患者更可能在治疗12周或24周时，因病毒学应答不充分而停止治疗，其中有部分患者丧失了获得SVR的机会。

3. 慢病毒学应答（LVR）和延长治疗疗程

IDEAL文献中显示，Peg-IFNα-2b标准剂量方案组中约11%的患者出现LVR（50.9%-39.9%），而Peg-IFNα-2a组中该百分比约为16.6%（61.6%-45%），导致这两个方案在24周时的病毒学应答差异显著（P<0.001）。根据RGT，未获EVR但获LVR的患者不论接受何种Peg-IFNα治疗，将疗程延长至72周都可提高SVR。从这一点上推测，结合RGT策略，3种方案的SVR可能又是另外一个结果了。Peg-IFNα-2a方案是否可获得更高的SVR还需要研究。当然，笔者并非要引发新一轮比较研究。

4. 慢性丙肝抗病毒治疗中维持最基本IFN血药浓度的剂量是多少

从Peg-IFNα－2b的2个方案中看，IFN剂量在1.5 μg和1.0 μg 2个方案间的最终SVR无显著差异。将IFN聚乙二醇化的目的之一就是维持稳态的血药浓度，那么，既然1.5 μg的Peg-IFNα－2b的方案可获得与1.0 μg方案相似的SVR，并且Peg-IFNα－2b的Ⅲ期临床研究也显示，在基线HCV RNA载量>2×106 IU/ml的患者中，标准剂量组和小剂量组的SVR一致。那么，慢性丙肝抗病毒治疗中维持最基本IFN血药浓度的剂量是多少？

5. 聚乙二醇的确切作用是什么

毫无疑问，IFN在聚乙二醇化后半衰期延长，但值得注意的是还可遮盖IFN抗原，从而降低了IFN中和抗体的产生。那么，IFN聚乙二醇化的意义与延长半衰期及降低抗原性，哪个更重要？

6 全面看问题，不断深入研究

IDEAL研究证实了标准剂量或低剂量Peg-IFNα-2b或Peg-IFNα-2a+RBV方案的SVR率及患者耐受性相似。同时，研究的进展还告诉我们，根据患者基线特征和治疗中的应答情况，可进一步优化治疗方案，提高SVR率。