导读：ImClone Systems公司正在开发以单克隆抗体BEC-2为基础的治疗性癌症疫苗 [Luvax, MelVaxR, Mitumomab]。单克隆抗体BEC-2可以诱导出具有治疗作用的免疫反应。目前处于治疗黑色素瘤的Ib/IIa 试验

13、治疗性癌症疫苗：BEC-2
 
[简介]：
ImClone Systems公司正在开发以单克隆抗体BEC-2为基础的治疗性癌症疫苗 [Luvax, MelVaxR, Mitumomab]。单克隆抗体BEC-2可以模拟某些肿瘤细胞表面的GD3糖肽，诱导出具有治疗作用的免疫反应。目前处于治疗黑色素瘤的Ib/IIa 试验，并且试验已经扩展到III和IV期，虽然当前瘤体已清除，但复发危险高的黑色素瘤病人。ImClone Systems也在检测用卡介苗（BCG）作为佐剂和BEC2疫苗联合使用治疗小细胞癌的效果，在澳大利亚、新西兰、加拿大、荷兰、德国和美国已经开始了针对小细胞肺癌的III期临床试验。ImClone Systems公司和Merck KgaA公司签定了合作协议，未来将在北美地区联合销售该产品。但在北美以外的地区由Merck KgaA公司获得独占性销售权。Merck KgaA公司将负责美国和欧洲60%的开发费用，其他地区100%的开发费用。

[不良反应]：
18名在1-6个月内接受肿瘤完全切除而处于无病状态的黑色素瘤患者接受BEC2/BCG黑色素瘤疫苗与钥孔血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）佐剂联合免疫，免疫方式为第0、2、4、6和10周皮内接种。在第24、37和50周时未佐剂化的BEC2 10mg静脉注射，作为加强免疫。疫苗的耐受性良好，7名病人出现发热，3名病人出现暂时的乏力，所有病人都出现BCG引起的注射位点反应。

[临床试验]：
小细胞肺癌：15名对标准化疗完全或部分反应的小细胞肺癌病人在10周内接受5次BEC2/ BCG皮下免疫。第一周时BEC2的剂量是2.5mg，BCG的剂量是2x107 CFU（集落形成单位），但在第10周时，BCG的剂量已逐渐减至1x105CFU。所有病人都出现了抗-BEC2抗体，5名病人出现了可检测的抗GD3抗体反应。从诊断开始计算，病人的中位生存时间为20.5个月，8名在诊断时已经进入进展期的小细胞肺癌病人的中位复发时间为10.6个月。而7名在诊断时尚处早期的病人，其中6名在诊断后12-69个月病情仍无进一步发展。

[免疫原性]：
BCG和QS21作为佐剂都可以增强BEC-2的免疫反应。20名黑色素瘤病人在接种BEC-2/BCG或BEC-2/QS21疫苗后，100%的患者体内都诱导出抗-BEC2抗体，但接种BEC2/BCG疫苗的患者只有21%（3/14）出现了抗-GD3抗体。BEC2/BCG和KLH联合使用并没有提高BEC2在黑色素瘤患者身上的免疫原性。 在文献 所述的试验中，BEC2-KLH/BCG免疫的患者有4名（22%）出现了可检测的IgM抗-GD3抗体，这个比例和BEC2/BCG免疫后的比例类似。在静脉加强免疫期间，没有患者出现抗-GD3抗体，上述4名有反应的患者，只有1名出现了IgM 抗- GD3抗体水平的升高，所有病人都没有检测到
IgG 抗-GD3抗体。
[附]：近期治疗性肿瘤疫苗开发最新动态
PowderMed公司和Ludwig癌症研究所9月17日宣布开始I期临床试验，用来考察一种新的治疗性肿瘤疫苗的安全性和有效性。该肿瘤疫苗为DNA疫苗，组成疫苗的DNA编码的是NY-ESO-1肿瘤特异性抗原，同时利用了PowderMed公司的微粒介导的表皮输送技术(PMEDTM) 。这项试验将在康奈尔大学的Weil医学院进行，将募集18名IIIA、IIIB或IV期非小细胞肺癌患者。

DNA疫苗是一种新的肿瘤治疗方法，通过刺激免疫系统产生细胞毒T细胞和针对癌症细胞的特异性抗体而起作用。两家单位合作开发的肿瘤疫苗针对那些细胞表面表达NY-ESO-1癌症抗原的肿瘤。NY-ESO-1由Ludwig癌症研究所发现并拥有专利，是发现的免疫原性最强的肿瘤抗原之一，在多种类型的肿瘤细胞表面表达。NY-ESO-1可以激发细胞和体液免疫。这些特性使NY-ESO-1疫苗成为可以使相当多的癌症患者受益的新型疫苗。这种疫苗利用的PMEDTM 药物输送技术是将DNA 和金微粒结合，然后利用专门的器具以很高的速度压进皮肤内。PowderMed有限公司位于英国牛津，成立于2004年5月，由原Chiron疫苗公司的PowderJect治疗性肿瘤疫苗项目组剥离出来组成。该公司拥有PMEDTM 药物输送技术，目前主要开发病毒性疾病和癌症治疗性疫苗。现在有5个项目处于临床前阶段，分别针对生殖器疱疹、乙型肝炎，生殖器疣，HIV/AIDS（与葛兰素史克合作）和肺癌（与Ludwig癌症研究所合作）。PMEDTM技术中使用的金微粒的平均直径为1-3微米，在结合了DNA以后，通过PowderJect专用器具以高压氦气驱动，以接近超音波的速度由皮肤外直接打进表皮内。金微粒的大小和密度使其可以将携带的DNA直接输送进表皮内的抗原递呈细胞内。这些细胞的直径有20微米，金微粒可以容易地进入细胞内。一旦进入抗原递呈细胞的核内，DNA就和金微粒分离，转录翻译为编码抗原蛋白，之后由抗原递呈细胞呈递，激活淋巴细胞。PMEDTM技术的先进和独特使PowderMed公司在治疗性疫苗领域拥有独一无二的竞争优势。

肺癌的5年生存率只有13%。在80%的肺癌为非小细胞肺癌，其中只有30%能够手术，其余70%或者哟由于局部进展(IIIA或IIIB期)或由于远处转移(IV期)而不适合手术。因此尽管手术是治愈的唯一希望，并没有多少患者能享受这一治疗。而且尽管早期阶段实行手术将肿瘤切除是可能的，但即使I期阶段手术后的复发率也达到40%。 

NY-ESO-1抗原在多种肿瘤细胞上表达，包括黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌和膀胱癌。NY-ESO-1抗原在正常细胞上表达有限，仅在睾丸的胚系细胞上发现了高水平的表达，但是胚系细胞表面并没有HLA分子，它们并不能呈递抗原给T细胞。至今已经有超过100名患者接受了不同剂型的NY-ESO-1疫苗（非PMEDTM输送系统）的治疗。这些临床试验显示了NY-ESO-1疫苗的很好的安全性，毒性仅限于1-2级注射位点反应或感冒样症状。大多数病人在经过治疗后，体内都产生了NY-ESO-1特异性抗体以及CD8+ T 细胞。即将进行的I期临床试验是PMEDTM输送的NY-ESO-1 DNA疫苗的第一项临床试验。

9月21日，IDM(Immuno-Designed Molecules)公司宣布获得FDA的批准,可以进行一项临床试验以考察该公司的治疗性肿瘤疫苗Uvidem治疗黑色素瘤的效果。Uvidem由该公司和赛诺非-安万特公司合作开发，是一种树突细胞疫苗，由成熟的树突细胞经肿瘤细胞系裂解物处理以后得到。疫苗在IDM公司位于加州的工厂内生产。这项II期临床试验计划募集37名III或IV期黑色素瘤病人。这是IDM公司在美国启动的第二个临床试验。第一个I/II期临床试验在2003年开始，用来评价该公司另一种肿瘤疫苗Collidem治疗结直肠癌的效果。树突细胞疫苗可以治疗多种肿瘤，国内有医院进行小规模的临床应用，但还没有达到大规模生产疫苗以及商业化的程度。 
    Canvaxin是另一种新型治疗性肿瘤疫苗。这是一种多价的、可以表达至少38种肿瘤相关抗原疫苗。由于属于异基因疫苗，其生产成本要比病人特异性免疫治疗要低得多。同时由于是全细胞疫苗，因此可以诱导更强的免疫反应。FDA 已经批准Canvaxin为治疗侵袭性和转移性黑色素瘤的罕见药并给予了快速审批资格。目前正在进行两项国际性的Ⅲ期临床试验，用来评价治疗III和IV期黑色素瘤的效果。 

[可以预防前列腺癌的中草药混合物]：Zyflamend
哥伦比亚大学医学中心9月20日宣布开始一项I期临床试验，用来考察一种中草药补充剂Zyflamend对于前列腺上皮内瘤病变（prostatic intraepithelial neoplasia，PIN）发展为前列腺癌的预防作用。Zyflamend通常作为抗炎药物使用。PIN是前列腺癌前病变，如果不加干预，诊断为PIN的病人有50-70%的可能发展为前列腺癌。Zyflamend在体外显示了抑制前列腺癌细胞增殖的能力，使癌细胞的增殖降低了78%，也可诱导癌细胞凋亡。Zyflamend由New Chapter公司生产，由10种草药组成，分别为迷迭香（rosemary）、姜黄（turmeric）、生姜（ginger）、圣罗勒（holy basil）、绿茶（green tea）、虎杖（hu zhang）、 黄连（Chinese goldthread）、伏牛花（barberry）、牛至（oregano）和黄芩（Baikal skullcap）。Zyflamend可以抑制环氧酶-2(COX-2)炎症反应通路。慢性炎症反应在多种器官组织的癌变过程中起重要作用。抑制这个炎症通路可以预防某些癌前病变向癌进展，例如前列腺癌和结肠癌。而和其他COX-2化学抑制剂相比，这种草药抑制剂不会引起胃肠道不良反应。这种草药补充剂和其他草药产品的不同之处是它并不是标准分离的化学物质，它以浓缩的方式释放草药，而草药本身仍然属于“食品”范畴。这项I期临床试验将考察Zyflamend的安全性和耐受性，参加者是48名年纪在40-75之间的诊断为PIN的患者，患者将一日3次服用Zyflamend，整个治疗过程长达18个月。
PIN意味着前列腺上皮细胞分裂比正常上皮细胞更快，在这种情况下，异常的前列腺上皮发展为前列腺癌的风险很高。