治疗性HIV疫苗的研究进展
简介：
1.治疗性HIV疫苗研制的必要性及可行性人类获得性免疫缺陷综合症(humunacquiredimmunodeficiencysyn—drome，AIDS)简称艾滋病，是一种由HⅣ病毒引起的全身性传染病，目前尚无有效的预防与治愈措施。自 ...
1.治疗性HIV疫苗研制的必要性及可行性
人类获得性免疫缺陷综合症(humunacquiredimmunodeficiencysyn—drome，AIDS)简称艾滋病，是一种由HⅣ病毒引起的全身性传染病，目前尚无有效的预防与治愈措施。自1981年美国首次发现艾滋病以来，该病在全世界迅速蔓延㈣，对人类健康造成了重大威胁。我国1985年首次发现传入病例，至今HIV感染已遍布全国，据卫生部通报，截止2006年10月31日，全国历年累计报告艾滋病183733例，其中艾滋病病人40667例；死亡12464例。并且感染人数仍在逐年递增，属全球增长最快的地区之一，如不采取有效措施加以控制，至2010年我国有可能成为全球HIV感染和艾滋病病人绝对数最高的国家之一，因此尽快加大力度控制艾滋病的流行不仅在全球，而且在我国已迫在眉睫。
自发现艾滋病并确认其病原为HIV病毒以来的20多年时间里，全球已经有20多个抗HIv药物先后被批准上市，这些抗病毒药物通过对HIV病毒与靶细胞的融合、HIV病毒RNA的逆转录、HIV病毒基因与宿主细胞染色体的整合、HIV病毒蛋白的加工成熟、HIV子代病毒的包装等病毒生命周期中不同环节的抑制，从而抑制HⅣ病毒在感染者体内的复制。抗HIV病毒药物的出现为艾滋病的治疗带来了希望，特别是这些药物在临床上的联合应用(HAART)，已显著降低了艾滋病的发生率和死亡率。但是，抗病毒药物疗法也存在着缺陷，由于只能抑制HIV复制，无法清除细胞内感染的病毒，所以需要长期不问断用药，一旦停药即出现病毒反跳现象。长期大量的服用抗病毒药给患者带来了一系列问题，例如有些药物对病人有线粒体毒性、脂肪代谢障碍、严重胃肠道反应等副作用，病人虽然生命得以延长，但生活的质量却不高；另外，随着用药时间的延长，抗病毒药物的耐药病毒株也频频出现，有些药物对某些病人不再有效，病人面临无药可医的危险；再者，这些药物的价格昂贵，长期大量使用对病人和国家都是难以承受的经济负担。因此，临床治疗工作者和艾滋病患者都迫切希望有抗病毒药物以外的其它治疗方法问市，以解决他们在抗病毒治疗过程中遇到的问题。诱导特异性细胞免疫反应的HIv疫苗就是这样的方法之一。
研究发现，HIV自然感染时，CD舢rI．细胞紧随病毒出现而出现，随后在病毒载量开始下降时达到高峰，提示特异性CD岬细胞反应(CTL反应)是病毒载量下降的主要原因f5间。这一理论在动物模型上得到了证实，当在SIV感染猴体内注入CD叩细胞单克隆抗体，使猴体中CD叩细胞耗尽，猴体即出现持续升高的病毒血症：停止注入单克隆抗体，针对SIV特异性的CD8叮细胞在血中再度出现后，病毒的复制及病毒的载量才得到控制。诱导特异性细胞免疫反应的HIV疫苗就是在这一基础上发展起来的。已有动物试验证实，诱导特异性细胞免疫反应的SlV疫苗诱导的病毒特异性T细胞反应，能将试验猴体内的病毒控制在很低水平，从而使试验猴免于发病，这种结果预示了以诱导特异性细胞免疫反应为机制的HIV疫苗具有良好的发展前景。
2.治疗性HIV疫苗的作用机制
诱导特异性细胞免疫反应的疫苗通常是将目的基因插入各种载体中，通过载体将病毒抗原基因带入人体。目的基因进入人体后或直接进入抗原递呈细胞(APC)内表达，并经其内部的加工机制加工成能与MHC分子结合的短肽，从而通过MHC通路激活细胞免疫；抗原蛋白也可通过交叉激活(cros8一priming)的方式，即目的基因进入其他体细胞内表达，再由抗原递呈细胞内吞、加工后与MHC分子共同表达到其表面，然后再通过MHC通路激活针对目的抗原的特异性细胞免疫反应。目前已知CD8叮淋巴细胞至少可能通过3种不同的机制控制HlV的感染：第一，通过细胞毒功能杀死感染的细胞；第二，通过分泌可溶性细胞因子(如r一干扰素)抑制病毒复制㈣；第三通过分泌趋化因子如MIP一1a、MIP一1B和RANTES而抑制病毒进入。
诱导特异性细胞免疫反应的HIv疫苗是将HIV的基因通过基因重组技术构建到各种载体上，通过载体将HIV基因带入人体细胞进行表达，从而诱导机体产生针对HIv的特异性细胞免疫反应。对于HIv感染者，尤其是那些已经开始HAART治疗的HIV感染者(HlV感染者一旦开始用药，则终身需要用药)，经过HAART的治疗，这些感染者体内的HIV载量已被控制到很低水平，其体内的特异性T细胞反应通常也随之降低，此时如果能够用治疗性HIV疫苗来增强感染者体内针对HIV的特异性细胞免疫的强度，有可能依靠体内的细胞免疫就可以将病毒载量控制在很低水平，从而可以阶段性停用或完全停用抗病毒药物。目前，诱导特异性细胞免疫反应的疫苗用于HIV感染者的治疗的临床试验主要针对这一目的开展。
表目前国内外进入临床试验的不同种类的治疗性HIV疫苗
3.治疗性HIV疫苗的国内外研究
现状目前正在研究中的以诱导特异性细胞免疫反应为作用机制的HIV疫苗品种繁多，涉及到的载体包括质粒DNA、重组修饰的痘病毒、重组的5型腺病毒，重组的口腔炎病毒载体疫苗、以及这些疫苗的联合应用等，涉及到的HIV—l抗原基因包括gag、pol、nef、tal、env等；涉及到的HIV一1亚型包括B、C、A、D、E⋯一．q。已经进入临床研究的诱导特异性细胞免疫反应的HIV疫苗已有30多个，正在进行和已经完成的临床试验有近50个(见附表)。
4结论
综上所述，针对HIV的特异性的CI．L反应是抑制病毒复制、降低病毒载量、控制体内HIV感染的主要机制。有效的HIV疫苗应是能够诱导机体产生特异性C11L反应的疫苗。与小分子抗病毒药直接作用丁．病毒本身不同，治疗性HIV疫苗是以调动机体免疫机制，依靠机体的细胞免疫反应去抑制或清除机体内的HIV病毒。对于HIV感染这样的顽症，最终需要有一个包括有抗病毒小分子药、诱导T细胞产生的治疗性疫苗和其他作用机制的药物在内的全方位攻略才能攻克。因此，加强以诱导特异性细胞免疫为机制的治疗性HIV疫苗的临床研究是非常必要的。 |
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