(一)治疗

　再障应视为内科急症尤其是重型再障必须立即采取积极的治疗措施造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确疗效的治疗方法应尽早采用临床常见由于医师和患者对采用上述两种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机导致患者合并严重感染危及生命此外一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型因而对于初次发病的轻型再障要进行随诊观察输血和血小板时要注意去除白细胞以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险治疗方法选择见图1

　(1)出血：出血是再障最常见并发症严重脏器出血尤其是颅内出血常可危及生命再障患者出血除血小板减少是其主要因素外尚需考虑其他因素如感染可诱发弥漫性血管内凝血贫血过重组织缺氧和酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制以及患者本身合并血管病变如动脉硬化等在重度贫血合并出血患者纠正贫血常可使出血减轻预防性输注血小板一直有争议有人认为并不能减少严重出血危险和提高患者生存期临床一直将血小板计数<20×109/L作为输注血小板的指征最近临床试验提出新的输注血小板标准：①血小板<5×109/L无出血倾向患者②血小板(6～10)×109/L伴少量出血者③血小板(11～20)×109/L有凝血机制异常者④血小板20×109/L有明显出血或需要手术者可相应输注血小板致命性和严重出血很少发生在血小板>10×109/L的患者最近一急性髓细胞白血病(AML)患者输注血小板的标准研究报道提出选择血小板计数10×109/L或20×109/L作为输注血小板标准其严重出血危险无区别但降低至10×109/L作为输注血小板标准可减少20%的血小板输注再障患者预防性输注血小板界限定在5×109/L是适宜的血小板输注的主要问题是受者发生同种异体的免疫反应产生对HLA-A和HLA-B型抗原抗体常在输注40单位以上不同供者的血小板后产生同种异体抗体选择HLA配型匹配的供者血小板或采用单一供者血小板可预防和延缓血小板抗体产生此外输注血小板时用白细胞滤器和用γ射线照射亦可减少血小板抗体的产生

　(2)贫血：贫血应予积极纠正患者能适应一般日常生活体力活动而无贫血症状其血红蛋白至少要>70g/L合并心血管疾病患者其血红蛋白则需维持90g/L以上输血是纠正贫血的有效方法其缺陷是可能产生免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加常见于接受10单位以上红细胞输注者因而及早测定患者和供者组织相容抗原类型决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要老年再障患者不应限制输血因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案

　(3)感染：感染是再障常见和严重的并发症感染的严重性和死亡率取决于中性粒细胞减少的时间和程度在一项白血病的经典研究报告中统计表明粒细胞>1.5×109/L时仅9%～10%患者证明有感染;粒细胞为(0.5～1)×109/L有20%发生感染;粒细胞<0.5×109/L时36%发生感染;粒细胞<0.1×109/L时53%合并严重感染并有较高死亡率因而当再障患者在粒细胞<0.2×109/L习惯称之为非常严重再障感染几乎不可避免

　①合并感染的处理原则：当中粒细胞绝对值<0.5×109/L临床疑有感染立刻静滴广谱抗生素在血培养结果回报后再根据细菌药敏试验结果新的症状和体征及临床进展情况做调整但是发热患者仅有20%存在菌血症而菌血症患者中仅有40%可培养出细菌或有局部体征因而对于再障发热患者过早停用抗生素是危险的感染易复发当用广谱抗生素后3天患者仍发热,尤其是对于第2次发热患者应当考虑可能已合并真菌感染常见为念珠菌和曲菌感染应及早用氟康唑或两性霉素B可减低感染死亡率

　②输注粒细胞：除费用较高外白细胞输注本身有一定危险如可引起严重发热肺毛细血管综合征增加感染危险及引起自身免疫反应因而很多人不主张应用然而最近—多元分析的报告显示对抗生素无效的感染患者且骨髓功能经治疗后无恢复迹象如能至少输入(2～3)×1010的白细胞并有与患者组织相容性抗原匹配的供者输注白细胞有益个别病例报告致命性真菌感染患者输注大量粒细胞可挽救病人生命但尚需临床随机对照试验证实

　③G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)：由于骨髓功能受抑其疗效有限和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明显提高其外周血粒细胞的采集量无疑将能提高输注的疗效

　④预防感染：注意环境和患者个人卫生可在一定程度上预防和减轻感染包括：A.病房环境彻底消毒;B.医务人员注意无菌操作;C.以静脉血替代针采指血和耳血;D.检查治疗病人时避免交叉感染;E.患者保持口腔和牙齿肛门和会阴清洁;F.服用肠道不吸收的抗生素;G.避免食用未经煮熟食物

　2.分型治疗：再障治疗首先要确定分型慢性再障(CAA)一般用补肾中药雄激素等治疗即可而急性再障(SAAⅠ)及慢性重型再障(SAAⅡ)则需采用骨髓移植(BMT)抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)环孢素(环孢素A)等方法方能奏效

　(1)早期治疗：大量资料表明慢性再障治疗前病程短者疗效较好治疗前病程>2年者有效率为57.9%;<2年者为74%;<半年者高达90%三者间有显著差异说明早期治疗是提高再障疗效的关键

　(2)坚持治疗：有两层含义：①治疗方案确定后应坚持治疗半年以上切忌疗程不足而频频换药;②作者观察到一组(20例)久治不愈的慢性再障经刺激造血药物序贯治疗5～10年均取得疗效

　(3)维持治疗：文献报道雄激素治疗有效的病例停药后的近期复发率高达20%以上作者观察24例慢性再障用司坦唑(康力龙)维持治疗2年后仅1例复发可见维持治疗对降低再障复发率提高远期疗效有重要意义

　(4)联合治疗：无论慢性再障或重型再障联合治疗均比单一用药好如司坦唑(康力龙)加一叶萩碱治疗慢性再障的有效率为79.8%明显高于两者单用的疗效(分别为59.5%及47.1%)最近作者观察到抗淋巴细胞球蛋白/环孢素+雄激素+造血生长因子(红细胞生成素及莫拉司亭)治疗重型再障的有效率明显高于单用抗淋巴细胞球蛋白/环孢素的疗效

　3.造血干细胞移植 骨髓移植,自从用单卵双胎子骨髓移植治愈了再障患者后骨髓移植治疗再障已成为国内外移植中心的一个重要研究课题已有大量的研究结果报告近年来用细胞因子动员后采集外周血干细胞移植代替骨髓移植的报告逐渐增多有取代骨髓移植趋势

　(1)HLA匹配异基因骨髓移植：国际再障研究小组报告重型再障早期移植其真实生存者>60%而接受雄激素和输血的对照组只有20%近年来由于骨髓移植技术日益成熟包括：预处理方案改进降低移植中早期死亡率输血支持治疗及抗生素应用的改进CsA预防GVHD等骨髓移植疗效明显提高据国际骨髓移植中心注册资料5年生存率已从1976～1980年的48%提高至1988～1992年的66%西雅图移植中心报道5年生存率89%巴尔的摩移植中心报道79%欧洲骨髓移植组报道1990～1994年其患者3～5年生存率为72%上述报道之间差异不太明显差别可能与病人选择预处理方案及移植技术有关预后最好组即年轻移植前未输或很少输血和血小板无感染的移植患者生存率可达80%～90%

　移植排斥是异基因骨髓移植治疗再障的主要并发症也是主要致死原因其发生与再障的发病机制有关在未接受适宜准备的异基因骨髓移植中移植失败率很高移植排斥达10%其发生与输血次数有关提示再障患者对自身免疫反应极敏感用增强免疫抑制程度的预处理方案如全身照射或淋巴结区照射加用CsA或ATG可明显减少移植排斥反应其机制可能与清除受者的淋巴细胞及将可能产生嵌合体的造血细胞有关

　慢性移植物抗宿主病(GVHD)发生率随病人选择标准和预处理方案不同而不同年龄是GVHD发生的一个主要因素据西雅图中心资料统计：慢性GVHD在O～10岁接受移植的再障患者中发生率为19%在11～30岁年龄组为46%在≥31岁年龄组为90%随着移植方案改进发生率有下降但直至最近资料仍证明在年龄较大患者GVHD发生率较高其程度亦较严重据欧洲骨髓移植组分析证明不同年龄移植组生存期有显著不同20岁以下组为65%20岁以上组为56%年轻再障患者接受移植预后较年长者佳

　移植的极晚期并发症包括对生长发育影响如内分泌神经和其他器官组织继发性恶性肿瘤是移植后的一个重要并发症据NCI对2万例移植患者统计其恶性肿瘤发生率在第10年为正常人群8倍在年轻人群中更高可达40倍以下几种肿瘤危险度增高更为显著：恶性黑色素瘤鼻窦肿瘤肝脑中枢神经系统甲状腺骨和结缔组织肿瘤多元分析表明大剂量放射治疗是移植后发生恶性肿瘤的危险因素此外免疫抑制剂ATGCsA以亦与其发生有关发生继发性肿瘤患者预后差

　总之青少年再障患者异基因骨髓移植疗效好长期存活率高死亡率低>40岁的再障患者移植预后较差

　(2)无关供者及HLA抗原不匹配的亲属供者移植：绝大部分再障患者的骨髓造血干细胞需由HLA匹配的亲属和无关供者提供尽管目前有用半相合亲属骨髓移植成功报告但只要供者有一个HLA抗原主要位点不合患者移植生存期即低于接受HLA主要位点匹配的亲属供者骨髓移植患者据欧洲大宗移植病例统计接受HLA主要位点相同亲属供者的再障患者移植的真实生存者为45%有一个位点不合为25%有2个或3个位点不合的仅为11%最近美国西雅图的报道显示再障患者接受一个或多个HLA位点不合的亲属供髓预后比全部位点匹配者差

　大多数无关供者骨髓移植治疗再障的研究报告显示长生存期低而并发症高如GVHD移植排斥免疫重建延迟等有报道2年生存率29%1994年欧洲骨髓移植组报道用无关供者供髓的再障生存率仅为标准的匹配亲属供髓者的一半

　总之在熟练的移植中心由于亲属供者移植准备时间短并发症少尤其是年轻的有严重血细胞减少的再障患者推荐采用HLA相匹配亲属供者移植成功率及治愈率均较高但HLA位点不全匹配的移植风险大死亡率高无关供者移植效果也并不理想均应慎重

　4.免疫抑制剂

　(1)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白由被免疫的动物马和兔的血清提取制备在欧洲用人胸导管淋巴细胞做抗原制备抗胸腺细胞球蛋白在美国用手术中切除的儿童胸腺细胞制备抗胸腺细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白活性用体外溶解淋巴细胞的溶解单位表示抗胸腺细胞球蛋白用毫克(mg)表示20世纪60年代以来发现抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗再障有效后有关文献报道很多综合北美和欧洲报告约半数再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后有血液学改善多为不依赖输血和中性粒细胞增加而减少了感染有效率依判断标准不同在20%～55%不等病毒感染相关及药物相关的再障对抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白同样有效并用大剂量肾上腺皮质激素或雄激素并不能提高疗效抗胸腺细胞球蛋白应用的疗效在几个月后出现可能全面改善血象有时血小板红细胞改善较白细胞晚通常粒细胞计数恢复在治疗1～2个月后出现多在2～3个月内患者不需再输血在3个月后仍可能有继续改善患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后长生存期与治疗后3个月患者的好转程度明显相关抗淋巴细胞球蛋白疗效可能与疾病程度特别是白细胞减少程度呈负相关

　抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有3个主要毒性反应：即刻过敏反应血清病和一过性血细胞计数减少发热寒战荨麻疹样皮疹在应用第1～2天常见应用抗组胺药物和退热药可控制严重过敏反应罕见但可致命应用原液50μg/ml 抗胸腺细胞球蛋白做皮试如立即出现风团和红斑常预示全身应用时有可能出现严重反应过敏患者应采用脱敏疗法注射抗胸腺细胞球蛋白先从皮内皮下然后再静脉注射并同时逐渐提高剂量一般在应用抗胸腺细胞球蛋白的最初2周内加用中等剂量肾上腺皮质激素常为泼尼松(强的松)1mg/(kg d)以减轻血清病发生抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白使用剂量据兔和马血清种类不同为5～50 mg/kg疗程为4～28天欧洲常用剂量为40mg/(kg d)连用4天这样在血循环中的ALG水平在宿主产生抗体时已降到很低水平故短疗程易于应用血清病发生少而疗效与长疗程方案相等

　抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白为一种对淋巴细胞特异的混合抗体其抗体可针对抗原CD2CD3 CD5CD8 CD25(IL-2受体)和HLA-DR阳性的T淋巴细胞有直接毒害作用体外ALG可抑制T细胞增生阻滞IL-2和IFN-γ产生及降低IL-2受体表达ATG可诱导Fas介导的T细胞凋亡再障患者静注ATG和淋巴细胞球蛋白后血循环中淋巴细胞降至用前10%以下淋巴细胞减少可持续至停药后几天虽然至停药3个月时淋巴细胞可恢复至用药前水平但出现疗效患者激活的淋巴细胞可持续维持在低水平提示抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白持续抑制T细胞是再障患者产生疗效的原因抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白还可促进外周血单个核细胞生成IL-2和造血因子如GM-CSF和IL-3同时抗胸腺细胞球蛋白可与骨髓中造血前体细胞结合有一定刺激造血作用目前尚无可信方法来预测再障患者对抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白的疗效

　(2) 环孢素(环孢素A)：环孢素治疗再障与抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白疗效相当其最适剂量尚无定论美国常用大剂量环孢素成人12mg/(kg d)儿童15mg/(kg d)同时其剂量按血浆CsA和血肌酐浓度调整欧洲采用小剂量成人3～7mg/(kg d)报道疗效与大剂量相等血液学改善常在用药数周和数月后出现疗程为6个月一些患者需用维持治疗缓解常为持续性但部分患者停药后可复发但再度应用环孢素大多数仍有效

　环孢素的主要毒性反应为高血压和氮质血症其次为多毛和牙龈增生环孢素可引起慢性肾病常在年龄大患者出现其特点为肾间质纤维化和肾小管萎缩因而血清肌酐水平上升是减少剂量的指征环孢素引起肾脏病变大多为可逆性停药后可恢复环孢素特别是与肾上腺皮质激素并用时可使患者处于一过性免疫缺陷状态易发生条件致病菌感染临床应予以注意

　(3)联合或加强免疫抑制治疗：

　①联合应用溶解淋巴细胞药物(如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白)：与阻断淋巴细胞功能的药物(如环孢素)是合理的方案德国最早进行环孢素合并ALG与抗淋巴细胞球蛋白单独应用的临床随机试验结果3～6个月后血液学改善率和完全缓解率分别为65%对39%70%对46%欧洲多中心联合应用环孢素与抗淋巴细胞球蛋白结果1年血液学改善率为80%有效患者5年生存率为80%～90%加强的免疫抑制治疗证明对于白细胞<0.2×109/L者及儿童是有益的

　其他加强的免疫抑制方案有重复应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白美国多中心临床试验延长抗胸腺细胞球蛋白疗程至28天完全缓解率较10天疗程组增加此外一些临床试验证明抗淋巴细胞球蛋白并用大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)有效率明显增加最近亦有人报告用大剂量环磷酰胺45mg/(kg d)4天一疗程不用造血干细胞支持其疗效与环孢素相当有效者血象正常无复发亦不伴有抗淋巴细胞球蛋白的晚期并发症但用环磷酰胺其全血细胞减少时间及中性粒减少时间明显延长大剂量环磷酰胺治疗再障值得进一步研究

　②肾上腺皮质激素：小剂量可的松治疗再障无效中等剂量泼尼松(强的松)1 mg/(kg d)常用于预防抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗中的血清病反应大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)方案[20mg/(kg d)第1～3天10mg/(kg d)第4～7天5mg/(kg d)第8～21天1mg(/kg d)第21～30天然后用维持治疗]可能对部分再障患者尤其是刚确诊的患者有效但疗效不如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白

　③免疫抑制治疗的远期疗效和晚期并发症免疫抑制治疗后再障复发相当常见：欧洲一组719例患者358例治疗有效14年实际复发率为35%且往往是免疫抑制剂疗效出现早者复发率高但仅一半复发者再用免疫抑制剂治疗仍有效可能反映再障作为一种慢性免疫性疾病不可能仅用一个疗程即治愈免疫抑制剂适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制也有认为尚有免疫刺激作用通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用剂量因来源不同而异马ALG10～15mg/(kg·d)兔ATG2.5～4.0mg/(kg·D)共5天用生理盐水稀释后先皮试然后缓慢从大静脉内滴注如无反应则全量在8～12小时内滴完;同时静滴氢化考的松1/2剂量在ALG/ATG滴注前另1/2在滴注后用患者最好给予保护性隔离为预防血清病宜在第5天后口服强的松1mg/(kg·d)第15天后减半到第30天停用不宜应用大剂量肾上腺皮质激素以免引起股骨头无菌性坏死疗效要1个月以后有的要3个月以后才开始出现严重型再障的有效率可达40%～70%有效者50%可获长期生存不良反应有发热寒颤皮疹等过敏反应以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血滴注静脉可发生静脉炎血清病在治疗后7～10天出现环孢菌素A(CSA)也是治疗严重型再障的常用药物由于应用方便安全因此比ALG/ATG更常用其机理可能选择性作用于T淋巴细胞亚群抑制T抑制细胞的激活和增殖抑制产生IL-2和γ干扰素剂量为10～12mg/(kg·d)多数病例需要长期维持治疗维持量2～5mg/(kg·d)对严重再障有效率也可达50%～60%出现疗效时间也需要1～2月以上不良反应有肝肾毒性作用多毛牙龈肿胀肌肉震颤为安全用药宜采用血药浓度监测安全有效血浓度范围为300～500ng/ml现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已可和骨髓移植相近但前者不能根治且有远期并发症如出现克隆性疾病包括MDSPNH和白血病等

　最严重的晚期并发症为血液系统克隆性疾病包括PNHMDS和AML常在免疫抑制治疗后几年内发生很可能这些克隆性疾病不是单纯由免疫抑制引起部分可能归因于再障本身自然病程的结果在一组用免疫抑制剂治疗223例获长生存期患者19例转为PNH11例转为MDS其中5例以后转为AML

　5.免疫抑制治疗与骨髓移植比较 免疫抑制治疗与骨髓移植均能有效治疗再障二者比较各有利弊骨髓移植优点是有治愈的可能但其不利之处为费用昂贵移植中有严重并发症和死亡危险特别在年龄较大者并发严重GVHD可致命远期有并发肿瘤的危险此外患者如无同胞兄弟寻找HLA配型相合供者需耗费时间且常难以成功免疫抑制治疗优点为简便易行初治费用较低但其缺点是许多病人血象达不到正常值且有较高的复发率及晚期并发克隆性疾病危险欧洲大宗病例回顾性分析：5年生存率免疫抑制治疗为75%而骨髓移植为77%年轻且中粒<0.4×109/L及小于10岁儿童的再障患者移植疗效较好而>40岁的患者免疫抑制疗效较好中间年龄段患者如其中粒<0.3×109/L者移植疗效优于免疫抑制治疗

　6.雄激素 雄激素治疗中度获得性再障和体质性再障有效雄激素在体内还原为5α和5β双氧睾酮可分别起到促进肾脏红细胞生成素分泌增加和增加红系祖细胞对EPO反应作用从而促进造血但重度再障的对照试验表明雄激素无效雄激素与免疫抑制剂合用并不能增加有效率欧洲试验表明伴有重度中粒减少的女性再障患者应用雄激素生存期有一定延长;亚洲和墨西哥及国内雄激素治疗再障十分普遍不同剂量方案报告有效率为35%～60%疗程为6个月血红蛋白增加较白细胞和血小板明显胆汁淤积和转氨酶增高是其常见并发症大多为可逆见表3

7.中医中药 中医研究重型再障多辨证为阴虚普通型再障分阳虚阴阳两虚阴虚三型治疗多以补肾为主补气为辅常用补肾阴药为生地元参知田黄柏黄芪山桅枸杞子女贞子首乌阿胶等补肾阳药为熟地附子肉桂苁蓉当归仙矛仙灵脾等中医对普通型慢性再障有较好疗效近年提出清热解毒凉血法对重症再障有一定疗效

　8.造血生长因子 造血生长因子通过直接刺激残余造血干/祖细胞促进骨髓恢复或者通过提高造血细胞功能使患者延长生存期以等待其他治疗药物出现疗效G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)可刺激髓系造血前体细胞增生而使中性粒细胞增加减少再障患者严重致命感染的发生率但常需维持注射最常见的即刻副作用为细胞因子流感样综合征和骨痛日本一回顾性用G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)治疗再障报告长期应用可导致晚期并发单体7染色体综合征但这一结果未得到欧洲和美国研究证实IL-1IL-3IL-6和干细胞因子治疗难治性再障的试验性报告显示IL-1对于再障无效且临床应用毒性大;IL-3可以增加中性粒细胞部分患者血小板亦增高但有明显副作用;IL-6因其引起严重出血和加重贫血而中途试验终止大剂量EPO可提高部分再障患者的血红蛋白免疫抑制剂与G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)合用在疾病早期可提高中性粒细胞减少严重感染发生率在欧洲加强免疫抑制及G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)并用报告可提高疗效延长生存期但细胞因子的明确作用尚需较大病例数的随机对照试验证实

　9.支持疗法 凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除禁用一切对骨髓有抑制作用的药物积极做好个人卫生和护理工作对粒细胞缺乏者宜保护性隔离积极预防感染输血要掌握指征准备做骨髓移植者移植前输血会直接影响其成功率尤其不能输家族成员的血一般以输入浓缩红细胞为妥严重出血者宜输入浓缩血小板采用单产或HLA相合的血小板输注可提高疗效反复输血者宜应用去铁胺排铁治疗

　10.雄激素 为治疗慢性再障首选药物常用雄激素有四类：①17α-烷基雄激素类：如司坦唑(康力龙Stanozolone)甲氧雄烯醇酮羟甲烯龙(oxymetholonE)氟甲睾酮(fluoxymetholonE)大力补(Dianabol)等;②睾丸素酯类：如丙酸睾酮庚酸睾酮环戊丙酸睾酮十一酸睾酮(安雄)和混合睾酮酯(丙酸睾酮戊酸睾酮和十一烷酸睾酮)又称"巧理宝";③非17α-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等;④中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑(Danazol)等睾酮进入体内在肾组织和巨噬细胞内通过5α-降解酶的作用形成活力更强的5α-双氢睾酮促使肾脏产生红细胞生成素巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子;在肝脏和肾髓质内存在5β-降解酶使睾酮降解为5β-双氢睾酮和本胆烷醇酮后两者对造血干细胞具有直接刺激作用促使其增殖和分化

　因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上才能发挥作用急性严重再障常无效慢性再障有一定的疗效但用药剂量要大持续时间要长丙酸睾丸酮50～100Mg/d肌肉注射康力龙6～12mg/D口服安雄120～160mg/d口服巧理宝250mG每周二次肌肉注射疗程至少6个月以上

　国内报告的有效率为34.9%～81%缓解率19%～54%红系疗效较好一般治后一个月网织红细胞开始上升随后血红蛋白上升2个月后白细胞开始上升但血小板多难以恢复部分患者对雄激素有依赖性停药后复发率达25%～50%复发后再用药仍可有效丙酸睾酮的男性化副作用较大出现痤疮毛发增多声音变粗女性闭经儿童骨成熟加速及骨骺早期融合且有一定程度的水钠潴留丙睾肌注多次后局部常发生硬块宜多处轮换注射17α烷基类雄激素男性化副反应较丙睾为轻但肝脏毒性反应显著大于丙睾多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高严重者发生肝内胆汁瘀积性黄疸少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌但停药后可消散

　11.造血细胞因子和联合治疗 再障是造血干细胞疾病引起的贫血内源性血浆EPO水平均在500u/L以上采用重组人EPO治疗再障必需大剂量才可能有效一般剂量是不会取得任何效果重组人集落刺激因子包括G-CSFGM-CSF或IL-3治疗再障对提高中性粒细胞减少感染可能有一定效果但对改善贫血和血小板减少效果不佳除非大剂量应用但造血细胞因子价格昂贵因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药如应用ALG/ATG治疗重型再障常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染导致早期死亡若该时合并应用rHG-CSF可改善早期粒缺降低病死率联合治疗可提高对重型再障治疗效果包括ALG/ATG和CSA联合治疗CSA和雄激素联合治疗等欧洲血液和骨髓移植组采用ALGCSA甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗对重型再障有效率已提高到82%

　12.疗效标准 我国现行再障疗效标准如下：

　(1)基本治愈：贫血出血症状消失血红蛋白达到男120g/L女100g/L以上白细胞达到4×109/L以上血小板达到80×109/L以上随访1年以上无复发

　(2)缓解：贫血出血症状消失血红蛋白达到男120g/L女l00g/L白细胞3.5×109/L左右血小板也有一定程度恢复随访3个月病情稳定或继续进步者

　(3)明显进步：贫血出血症状明显好转不输血血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上并维持3个月不降

　(4)无效：经充分治疗后症状血象不能达到明显进步者

　(二)预后

　再障的预后与病情和治疗方法密切相关中国医学科学院血液学研究所(1985)分析住院再障患者392例随访时间1～26年病死率为42.6%其中急性再障为91.6%,慢性再障为24.6%Young(1988)对东西方国家重型再障(SAA)诊断后1年内病死率进行比较均为80%～90%20世纪70年代我国再障5年生存率为58.7%明显高于美英日等国的30%～42.3%SAAⅠ1年生存率为9.6%SAAⅡ为27%CAA为91.5%近20年来随着支持治疗和治疗方法的改进再障平均年生存率已由20世纪50～60年代50%左右提高到70%以上由于BMT和免疫抑制剂ALG/ATGCsA等广泛应用,已使SAA的远期生存率达到60%左右

　发病初的外周血细胞数是最重要的预后指标包括：中性粒细胞<0.5×109/L血小板<20×109/L网织红细胞纠正后<1%(40×109/L)都是重型再障预后不良的指标一个比较再障预后指标的研究报告提出在治疗初3个月血细胞继续下降预后差均在5年内死亡而治疗初3个月血细胞稳定和增加者75%可获得长生存期欧洲研究组报告极重型再障(中性粒细胞<0.2×109/L)预后极差骨髓检查预后意义不如外周血细胞计数差因其受穿刺技术部位难于定量等限制有报告骨髓以淋巴细胞为主者预后差残存的骨髓细胞中红系细胞多者预后好

　再障自愈的比例很低未治疗的重症再障绝大多数死亡中度再障预后好血象轻度降低者不治疗或经有限治疗血象即可恢复正常但非洲一组研究报告仅接受输血肾上腺皮质激素和雄激素治疗者1年死亡率56%1.5年为72%说明只有应用有效的治疗方案才能改善预后