【摘要】
目的 观察补肾益髓法的代表方益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血临床效果。方法 以高发区患者为观察对象,采用自身对照方法,30例重型、中间型β-地中海贫血患者先口服安慰剂再口服益髓生血颗粒,疗程均为3个月。观察服药前后患者临床症状、中医证候变化,并做血液指标血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、胎儿血红蛋白(Ret)、网织红细胞(HbF)动态检测；中医临床证候表现按评分量表观察,记录不良反应。结果 患者自服安慰剂1个月至疗程结束,主要疗效性指标Hb、RBC均无升高,Hb在口服安慰剂第1个月有明显降低(P<0.05),而改服益髓生血颗粒自第1个月起至疗程结束患者Hb、RBC与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高(P<0.001)；中医临床证候量表统计分析显示：口服安慰剂3个月后,患者临床中医证状无任何改善；经益髓生血颗粒治疗3个月后,患者除“面色萎黄”一项无明显改善外,“头晕目眩”、“心悸”、“气短”、“食少纳呆”、“倦怠乏力”等症状均有明显改善(P<0.05)；无任何不良反应。结论 患者服安慰剂后改服益髓生血颗粒3个月后,血液指标Hb、RBC、Ret、HbF与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高。两个阶段β-地中海贫血患者疗效比较有非常显著性差异。
【关键词】 益髓生血颗粒；自身对照；β-地中海贫血
β-地中海贫血是一种以慢性溶血为特点的遗传性溶血性贫血,属珠蛋白合成障碍性贫血。它广泛分布在地中海沿岸、东南亚各国,我国南方发病率较高,该病严重危害小儿健康和人口素质的提高,目前尚无有效的治疗方法。我们根据中医肾藏精生髓、精血同源的理论,采用补肾益髓法的代表方药(益髓生血颗粒)在广西高发区治疗该病取得肯定疗效。为进一步观察益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血的临床效果,在广西南宁和百色地区组织病例,采用自身对照比较研究方法,对30例重型、中间型β-地中海贫血患者先服安慰剂再服益髓生血颗粒,动态检测血液指标和临床症状,观察结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
2004年8月－2005年5月在广西南宁周边地区及百色地区收集符合条件的可评估入选病例30例,其中男21例,女9例；年龄2～18岁,14岁以下23例；汉族8例,壮族21例,布依族1例；重型13例(重型复合血红蛋白E 2例)、中间型17例(中间型复合血红蛋白E 5例)；广西籍28例,贵州籍2例。患者均来自边远山区,并自愿按本研究条件接受治疗。
1.2 症状和体征
患者自幼有不同程度贫血,面色苍白或萎黄,心悸、气短,有的畏寒肢冷和腰膝酸软,食欲减退,易患感冒和呼吸、消化系统感染性疾病,肝脾肿大、质硬,生长发育迟缓,症状随年龄增长加重。重型β-地中海贫血患者骨骼变形,有明显的地中海贫血面容,多数患者舌苔薄白或淡红,脉沉细。
1.3 诊断标准
根据益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血(肾脾两虚、精血不足证)临床研究方案,诊断标准按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]中对β-珠蛋白合成障碍性贫血诊断标准,选择重型和中间型β-地中海贫血患者,其中符合重型β-地中海贫血患者13 例,符合中间型β-地中海贫血患者17例；中医辨证参照《中西医结合临床血液病学》[2]标准和《中药新药临床研究指导原则》(试行,2002),符合肾脾两虚、精血不足证：头晕目眩,面色萎黄,心悸,气短,倦怠乏力,食少纳呆,舌质淡,脉沉细,按CRF表进行评分标准量化。
1.4 病例纳入、排除标准
纳入病例标准：①年龄2～18岁；②符合β-地中海贫血的重型、中间型西医诊断指标；③Hb<100 g/L；④近两个月未服任何抗贫血药物者；⑤符合肾脾两虚、精血不足证的中医辨证；⑥签署知情同意书。
排除病例标准：①不符合纳入标准者；②免疫缺陷,肝、肾及血液系统其他原发性疾病者；③近两个月有输血或服用其他抗贫血药者。
剔除病例标准：①纳入后发现不符合纳入标准或未曾用药者；②试验中受试者依从性差。
2 观察方法
采用自身对照方法,对符合条件的30例患者,先口服安慰剂再口服益髓生血颗粒,疗程均为3个月,要求纳入病例治疗观察期间不输血,坚持用药。
2.1 益髓生血颗粒药物组成及给药方法
益髓生血颗粒由制何首乌、山茱萸、熟地黄、鳖甲、阿胶等11味药组成,成方固定,由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产,采用中药传统制作方法与现代制药工艺相结合制成颗粒剂(批号为20040527),10 g/袋(含原药材23.68 g)。2～6岁者0.5袋/次,每日2次；6～10岁者1袋/次,每日2次；10岁以上者1袋/次,每日3次,温开水冲服。
2.2 安慰剂组成及给药方法
安慰剂由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产,用糊精等按现代制药工艺安慰剂规范制备工艺制成颗粒剂(批号为20040527)。10 g/袋,外包装与益髓生血颗粒完全相同。2～6岁者1/2袋/次,每日2次；6～10岁者1袋/次,每日2次；10岁以上者1袋/次,每日3次,温开水冲服。
2.3 观察指标
①血液学指标：治疗前、治疗1个月、2个月、3个月各查1次血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、网织红细胞(Ret)、胎儿血红蛋白(HbF)；并随时纪录可能出现的不良反应。②中医证候：治疗前及给药1个月、2个月、3个月各记录1次。
2.4 疗效判定标准
根据益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血临床研究方案要求,疗效判定标准按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]并参考第四届国际血红蛋白基因开关会议提出的标准[3],同时参考《中药新药治疗缺铁性贫血的临床研究指导原则》,以Hb、RBC、HbF上升并且Hb上升大于5 g/L为有效,单纯Ret、HbF上升不作为有效。结合治疗前后中医临床证候改善情况综合分析。
2.5 统计学方法
SPSS 10.0软件,以原始数据建立数据库,数据以x±s表示,计量资料进行配对t检验,计数资料进行χ2检验。
3 结果
3.1 血液学指标检查结果
患者先口服安慰剂3个月再改为口服益髓生血颗粒治疗3个月,30例患者临床主要疗效性指标血液学参数(Hb、RBC、Ret、HbF)动态检查变化结果见表1、表2。表1 服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒患者Hb、RBC动态变化情况(略)注：与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01；与安慰剂组3个月比较,
P<0.05,P<0.01,P<0.001(下同)。表2 服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒患者Ret、HbF （略）
3.2 服药两个阶段β-地中海贫血患者疗效比较
口服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒治疗3个月,两个阶段β-地中海贫血患者疗效比较结果见表3。表3 服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒患者疗效统计（略）
3.3 中医证候评分量表分析结果(见表4)
口服安慰剂3个月后,患者中医症状无任何改善；经益髓生血颗粒治疗3个月后,患者中医证候评分量化分析,除“面色萎黄”一项无明显改善外,“头晕目眩”、“心悸”、“气短“、“食少纳呆“、“倦怠乏力”等症状均有明显改善。口服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒治疗3个月,两个阶段β-地中海贫血患者临床症状比较有差异,患者临床症状明显改善与血液指标Hb、RBC、Ret、HbF的上升有非常好的一致性,表明益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血疗效显著。表4 益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血患者中医证候评分量表统计结果(略)
4 讨论
按西医疗效标准要求,主要疗效性指标Hb、RBC、Ret、HbF上升为有效。口服安慰剂3个月后,在30例患者中3例有效,无效27例；经统计学处理显示,β-地中海贫血疗效关键性指标Hb、RBC 在口服安慰剂的3个月中均无上升,而Hb在口服安慰剂第1个月有明显下降(P<0.05)；改服益髓生血颗粒自第1个月起至疗程结束,患者Hb、RBC与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高(P<0.001)；在口服安慰剂的3个月中Ret、HbF也有明显上升,而改服益髓生血颗粒自第1个月起至疗程结束患者的Ret、HbF与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高(P<0.001)；服益髓生血颗粒治疗后,患者的血液学指标Hb、RBC、Ret、HbF均有显著上升(P<0.001)。血液学指标检查分析显示,改服益髓生血颗粒3个月后,30例患者中2例无效,有效28例,Hb上升5～10 g/L 6例,上升11～20 g/L 17例,上升>21 g/L 5例。
临床验证结果表明,β-地中海贫血患者服用益髓生血颗粒后精神振奋,活动增加,除面色萎黄无明显改善外,头晕目眩、乏力、气短、心悸、食少纳呆等临床症状均明显改善,有1/3患者服药后食欲明显增加,体力增强,不易患感冒和腹泻等感染性疾病,临床症状明显缓解,与血液学指标检查结果有很好的一致性。体检触摸肝、脾肿大硬度与疗前比明显缓解。口服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒治疗3个月,疗效相比较有非常显著性差异,表明益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血疗效显著。
1989－2005年,我们根据中医肾藏精、生髓和精血同源理论,用补肾益髓法的代表方——益髓生血颗粒在广西β-地中海贫血高发区进行了11批次临床验证,治疗β-地中海贫血156例,总有效率92.90%[4-7]。在临床取得了肯定疗效基础上,采用严格的随机、单盲、安慰剂平行对照方法,观察了30个病例,结果进一步显示,益髓生血颗粒能够明显缓解患者临床症状,各项血液学指标Hb、RBC、Ret、HbF均有不同程度提高。尤其是疗效的关键指标Hb、RBC、HbF的提高与中医临床症状改善有非常好的一致性。
本研究又采用自身对照方法,对30例重型、中间型β-地中海贫血患者先口服安慰剂再口服益髓生血颗粒,进行两个阶段的疗效比较研究,结果进一步证实了益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血有明显疗效。