【摘要】 
新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是老年人严重的不可逆性致盲眼病，抗-血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)疗法是目前治疗该病的最新方法之一。Avastin是针对VEGF所有亚型的人源化全长单克隆抗体。最近大量研究表明，采用玻璃体内注射Avastin治疗新生血管性AMD具有价格低廉、短期内效果良好、无严重全身或眼部并发症等优点，但仍需进一步多中心临床随机对照研究，以证实这一疗法长期应用的安全性和有效性，并明确重复治疗的标准。

【关键词】 年龄相关性黄斑变性;Avastin单克隆抗体;文献综述

The recent advancement of intravitreal avastin for neovascular age-related macular degenerationLI Xiao， WANG Yusheng.

The Eye Institute， Xijing Hospital， Fourth Military Medical University， Xi’an China， 710032

[Abstract] Neovascular age-related macular degeneration affects elderly individuals and is the most common cause of progressive， irreversible blindness. Anti-vascular endothelial growth factor is one of the most popular treatment methods for this disease. Avastin is a full-length， humanized monoclonal antibody directed against all the biologically active isoforms of the vascular endothelial growth factor. Recently， many studies indicate short-term intravitreal avastin for neovascular age-related macular degeneration. It has the benefits of quality treatment at a lower cost， good results， and no serious systemic or ocular complications. However， there is still a need for a multi-center random clinical control study to prove the safety and effectivity of long-term treatment and determine the standardization of repeat treatment in the future.

[Key words] age-related macular degeneration; avastin; review

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是全世界第三位不可逆性致盲眼病，影响着约2千万65岁以上老年人的生活质量[1]。其中新生血管性AMD的发病率仅为10%~15%，但因其常伴发新生血管反复渗液或出血，从而成为AMD患者失明的主要原因[2]。尽管针对AMD的疗法众多，如激光光凝术、光动力疗法(photodynamic therapy， PDT)、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)以及手术治疗等，但效果均不甚令人满意[3]。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在新生血管性AMD发病中的作用已得到广泛关注，Avastin为人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体，能阻断VEGF受体所有亚型与内皮细胞表面受体(Flt-1和KDR)的结合，以达到抑制内皮细胞增生及新生血管形成的目的[4]。近年来，玻璃体内注射Avastin已成为治疗新生血管性AMD的热点之一，国内已有数篇相关综述文章加以介绍[5-6]。本综述在以往文献基础上，旨在重点介绍近两年Avastin治疗新生血管性AMD的最新研究进展。

1 玻璃体内注射Avastin治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的最新研究

1.1 可以促进形态和功能改善 已有多项研究显示，新生血管性AMD患者在接受玻璃体内注射Avastin后，其眼部的解剖结构及视功能可得到有效改善[7]。Valmaggia等[8]分析了从2006年4月至2007年7月间接受玻璃体内注射Avastin的300例AMD患者的疗效，在平均每只眼注射3.04次后，所有患者视力均趋于稳定或好转(平均提高了4.44个ETDRS字母)。Cleary等[9]研究了111例AMD患者(112眼)，治疗前、治疗后第3个月及第6个月的平均视力分别为(0.84±0.03) logMAR(n=112)、(0.69±0.05) logMAR(P<0.01，n=84)及(0.74±0.06) logMAR(P<0.05，n=51);黄斑中央厚度(centre macular thickness，CMT)分别为(291.0±9.7)μm、(282.7±28.0)μm及(249.7±10.3)μm。De Clercq等[10]研究了58例患者(59眼)，在5.5个月的随访中，平均每只眼注药2.7次，其中10眼(17%)视力提高2行，41眼(69%)视力维持稳定。在视力稳定的41眼中，有12例患者自觉视物变形有改善，CMT也明显减小。Bashshur等[11]研究了51例患者(51眼)，在1年的随访中，平均每只眼注药3.4次，其中47眼(92.2%)视力降低少于15个字母，平均视力从治疗前的45.7个ETDRS字母提高到末次随访时53.1个(P=0.004);平均CMT从治疗前327.4 μm降低到末次随访时的227.8 μm。由此可见，玻璃体内注射Avastin后，不仅患者主观症状好转，客观检查也显示出视网膜解剖结构上的改善。

1.2 影响疗效的因素 目前研究普遍认为，玻璃体内注射Avastin对年轻、病变范围较小、病程较短、治疗前视力较好、以及未曾接受过相关治疗的新生血管性患者效果更好。

1.2.1 病变范围和病程 Azad等[12]将40例AMD患者(40眼)根据病变范围大小分为不同亚组，在6个月的随访中，观察到所有患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)从20/160提高到20/100(P=0.014);病变范围从3.79 mm2显著降低到2.4 mm2(P=0.0001);平均CMT从438.5 μm显著降低到363 μm(P=0.0001)。其中20%的患者视力提高了15个ETDRS字母以上，且多出现在病变范围较小的亚组。Algvere等[13]将36例患者按病程长短分为两组：第一组病程>12个月，治疗前平均视力0.16;第二组病程<12个月，治疗前平均视力0.25。在最初3个月内，间隔4~6周即行玻璃体腔注射Avastin(1.25 mg/0.05 ml);在6个月内，平均每只眼注药4.1次。随访半年后发现，所有患者平均视力提高了4.6个ETDRS字母，其中第一组平均3.9个ETDRS字母，第二组平均6.0个ETDRS字母。视力的改善和病变范围的缩小在首次注药后4周内最明显。故对于病程较长的患者，在瘢痕尚未形成时，尽管已明确存在视网膜下纤维化或广泛的细胞损伤，仍可接受玻璃体内注药，以利于视网膜水肿吸收和视力提高。

1.2.2 病变类型 不同病变类型的疗效存在争议。Schaal等[14]报道了75例不同病变亚型AMD患者的疗效，所有患者均保持了稳定的视力(视力下降<15个字母)，其中隐匿性患者(n=6)最为有效。也有研究报道称经典性效果更佳。而Jonas等[15]将66例患者(67眼)分为隐匿性或轻微经典性组(n=28，42%)、经典性组(n=22，33%)和色素上皮脱离(pigment epithelium detachment， PED)组(n=17，25%)共3个亚组，随访3个月后，发现3个亚组之间视力改善差异并无显著统计学意义。

1.2.3 既往治疗史 曾接受过其他治疗的患者也有一定疗效。Levy等[16]研究了65例患者(65眼)，其中曾接受过PDT治疗的有35眼，未经任何治疗的有30眼。每只眼均接受3次注药，每次1.25 mg/0.05 ml。两组在治疗前的视力、CMT和病变最大线性直径(greatest linear dimension，GLD)之间并无显著统计学差异。经过3次注药后，两组患者的视力、CMT和GLD较治疗前都有明显改善，但两组间疗效并无差别。Melamud等[17]研究了36例患者(37眼)，其中20眼(54%)在此之前未接受任何治疗，而另17眼(46%)则曾接受过PDT或其他治疗。每只眼均接受连续3个月、每月1次的玻璃体内Avastin注射(1.25 mg/0.05 ml)。治疗后3个月，两组患者BCVA均有显著提高，且在首次注射后CMT降低最明显。

1.2.4 其他 伴发大量黄斑出血的患者也有较好疗效。Stifter等[18]搜集了19例均发生脉络膜新生血管伴大量黄斑下出血的患者，共给予6次玻璃体内注射Avastin，间隔4周注药1次，在随访第4个月时，患者视力均较稳定，其中9.5%患者视力提高至少3行。注药后第4周时CMT较治疗前减少55 μm;至第4个月时则减少了52 μm(P=0.002)。在第4周时，出血范围亦从治疗前19.7 mm2显著降低到2.5 mm2。

2 联合光动力疗法治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的最新研究

尽管玻璃体内注射Avastin已取得了较好疗效，但仍存在不足，如多次重复治疗，不仅增加患者的经济负担，更加重其精神压力。因此，近来有许多研究者在玻璃体内注射Avastin的基础上开始尝试联合疗法，尤其是将其联合PDT治疗[19]。

2.1 原理 PDT可以封闭已存在的新生血管，抗-VEGF类药物具有抑制新生血管再生成的特点，将两种疗法联合理论上合理，临床实践中也证实其不仅可改善患者视力，有效减少重复治疗，并可降低相关并发症。

2.2 临床效果 大样本研究表明，单次PDT联合玻璃体内注射Avastin治疗AMD即能改善视力，降低CMT，而重复玻璃体内注药疗效更佳。

Lazic等[20]分析了165例AMD患者(165眼)的治疗效果，其中男性53例，女性112例，年龄在60~87岁，至少有一只眼为轻微典型性或隐匿性，且未曾接受任何治疗。随机分为PDT治疗组(n=55)、Avastin治疗组(1.25 mg，玻璃体腔注射，n=55)以及联合组(n=55，于PDT治疗后1 h接受Avastin注药)。在完成3个月随访的共156例患者(Avastin组54例，PDT组50例，联合组52例)中，Avastin组及联合组的BCVA显著提高，PDT组则有轻微下降。3组的CMT均显著降低(Avastin组减少34.0 μm，PDT组减少50.5 μm，联合组减少59.6 μm，P均<0.01)。

Smith等[21]对40例AMD患者(40眼)在接受PDT治疗2周后再施行Avastin玻璃体内注药(1.25 mg/0.05 ml)，在完成半年随访的17眼中，有15眼仅需1次联合治疗。在完成1年随访的23眼中，有17眼(74%)视力稳定，9眼(40%)视力提高(平均提高1.22行)，11眼(48%)经1次联合治疗新生血管即消退。Dhalla等[22]选择了未接受任何治疗的24例患者(24眼)，经联合治疗并随访7个月后，20眼(83%)视力稳定，16眼视力提高，15眼经1次联合治疗新生血管即消退。Soheilian等[23]搜集了14例(14眼)接受联合治疗，治疗前、治疗后第12周和第24周，所有患者BCVA分别为(0.80±0.42)logMAR、(0.62±0.47)logMAR和(0.53±0.52)logMAR，平均CMT分别为(308±88)μm、(186±53)μm和(193±78)μm。

Maier等[24]及Ladewig等[25]亦分别比较了患者接受联合治疗前、后的平均视力及CMT，发现所有患者的视力均有提高，CMT降低。经1次联合治疗后，造影即显示新生血管渗漏范围有所减小，且阻止了隐匿性患者PED病变的进展及色素上皮撕裂的发生。

以上资料显示，玻璃体内注射Avastin联合PDT治疗隐匿性或轻微典型性AMD确能在短期内改善患者视力，阻止病情进展。

3 玻璃体内注射Avastin与Lucentis治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的比较

随着玻璃体内注药方法及各种抗-VEGF药物在世界范围内的广泛应用，Lucentis作为美国FDA批准用于眼科的抗-VEGF药物，在治疗新生血管性AMD方面也有一定疗效，目前越来越多的学者开始关注这两种药物的疗效比较。

3.1 两种药物的疗效比较 大多数研究表明，Avastin与Lucentis在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性时，在稳定患者视力、减少新生血管渗漏等方面均显示出相似的疗效。

Shah等[26]回顾性分析了接受玻璃体内注射抗-VEGF药物的316例患者(其中Lucentis202例，Avastin114例)，结果显示Lucentis注射组患者的黄斑中心凹厚度由基线时(278±84)μm显著下降到治疗后(227±80)μm，黄斑水肿体积由基线时(7.22±0.96)mm3显著下降至治疗后(6.69±0.74)mm3。Avastin注射组患者黄斑中心凹厚度由基线时(288±94)μm显著下降到治疗后(220±55)μm，黄斑水肿体积由基线时(7.36±1.08)mm3显著下降至治疗后(6.50±0.42)mm3。Lucentis平均药效持续时间为(74.0±19.1)d，而Avastin为(101.8±16.6)d。Valmaggia等[27]观察了2006年4月至2008年8月期间接受Avastin治疗的324只眼及接受Lucentis治疗的348只眼，Avastin (1.25 mg/0.05 ml)每6周注射1次，Lucentis(0.05 mg/0.05 ml)每4周注射1次。完成Avastin注射的319只眼在第3.3次注射时视力平均提高了5.1个ETDRS字母，完成Lucentis注射的226只眼在第3.4次注射时视力平均提高6.4个ETDRS字母。

由此可见，Lucentis与Avastin在减少黄斑水肿及降低中心凹厚度方面，有着相似的效果。但Avastin较Lucentis到达药效峰值的时间更长，在眼内疗效更久，因而Avastin较之Lucentis可相应减少眼内注药次数，降低患者的经济负担及痛苦。

3.2 两种药物的更换治疗 Karagiannis等[28]报道了2例患者在经过最初Avastin治疗的4个月里，视力有所提高，黄斑出血有所减少，但后期更换为Lucentis治疗的6个月中2例患者均突然出现了黄斑大量出血。尽管还需大样本的病例对照试验来证实更换抗-VEGF药物是否的确会对患者造成不良影响，但这也在一定程度上提醒临床医生，在为患者更换治疗方案时需要更加谨慎。

4 玻璃体内注射Avastin常见并发症的原因及其预防

既往国内的综述性文献中也曾有过一些玻璃体内注射Avastin常见并发症的报道，包括药物相关的并发症(如视网膜色素上皮撕裂、眼压波动、糖尿病视网膜进展和视网膜血管阻塞等)和注射相关的关发症(如眼内炎、结膜下出血、晶状体损伤和视网膜脱离等)，但其结果是基于小样本的临床研究，且对这些并发症的原因及预防措施未作深入讨论。近两年国外又有许多相关的大样本临床研究。

4.1 视网膜色素上皮撕裂 在目前已知的并发症中，视网膜色素上皮撕裂发生率较高，约为10%[29]。Garg等[30]在进行了大样本的研究后发现，发生撕裂后患者如继续接受Avastin注药，视力可得到一定改善;但若撕裂位于黄斑附近，则最终导致视力不佳。且视网膜色素上皮撕裂常发生于隐匿性、伴发大量出血、PED程度较大或病变范围>4个视盘面积的患者，但患眼是否曾进行治疗或对侧眼的状况如何则与撕裂的发生无关。可见，短期内发生撕裂可能与注药后使已存在病变的色素上皮伸展力增加，或积液被迅速吸收导致纤维组织突然收缩有关。故临床上应在注药前行OCT检查，并将PED厚度作为一项单独的危险因素进行筛查。

4.2 眼压增高 玻璃体内注药引起眼压增高的发生率约为2%，也是一个值得重视的问题。Hollands等[31]经大量研究发现有晶状体眼的患者在注药30 min内最易发生眼压升高。对于眼压增高的患者，有些不予治疗者在2 h内眼压即可降至25 mmHg以下，而有些则需一段时间的药物治疗。玻璃体腔内注射Avastin引起短期内眼压小幅波动是安全的，但眼压突然大幅增高(>40 mmHg)则会损害视网膜，尤其是视神经，因此提示注药后应将眼压检查作为一项常规观测指标。

4.3 眼内炎 玻璃体内注射Avastin后眼内炎的发生率约为1%，且多发生在注药后24 h内。尽管经治疗后的眼内炎视力可有一定恢复，但仍低于治疗前。发生原因可能为眼局部环境长期寄有微生物存在，形成潜在致病原，当行玻璃体注射时，致病原便可经针头造成的机械性通道进入眼内，尤其老年患者抵抗力下降，更易导致病原体大量繁殖。但也有研究认为可能与抗体Fc段引起细胞免疫应答增强有关[32]。

5 重复治疗的指征

5.1 一般指征 玻璃体内注射Avastin面临的另一个问题是重复注药的间隔时间及其治疗指征。尽管各家报道称首次注药后的疗效可维持2个月至9个月不等，但Algvere等[13]则认为由于该病复发率较高，6个月内大多数患者均应接受重复注药，且由于注药后4周内视力和病变范围基本保持稳定，故一般选择间隔时间为6周。目前重复注药的标准一般为：新发典型性新生血管，新发黄斑下出血并持续渗漏，新发黄斑水肿，CMT增厚至少100 μm，视力丧失至少5个ETDRS字母。

5.2 荧光素血管造影术和光学相干断层成像术 在选择何种辅助检查以了解注药后疗效方面，荧光素血管造影(fundus fluorescence angiography，FFA)可显示新生血管的病变是被抑制或进展，光学相干断层成像术(optical coherence tomography，OCT)则可显示视网膜水肿及视网膜下液的吸收状况。Krebs等[33]观察了69例接受玻璃体内注药的患者，共接受153项OCT或FFA检查，结果显示，OCT和FFA在最初注药后4~6周内反映病变的阳性率相差较多，但在第8~第10周时则均能较好显示阳性病变，且OCT较FFA显示出了更敏感的检测效能。导致此检测差异的最大原因可能是AMD患者大部分伴有PED和纤维化，更易被OCT发现。因此建议患者在每次注药后应常规复查OCT，以了解治疗后病变的状况，有利于明确何时进行重复治疗。

5.3 自发荧光 连续均质的自发荧光不仅可反映视网膜色素上皮细胞结构的完整性、光感受器外节更新能力及维生素A循环的代谢活性，还可明确CNV病变属于经典性抑或隐匿性。连续均质的自发荧光多出现在隐匿性患者中，经典性则较少。患者黄斑处是否有完整自发荧光与视力的好坏有很大关系，同时自发荧光的完整性与病变大小也有紧密联系，故利用自发荧光成像可在治疗前提示疾病的发展并预测治疗后的治疗效果，以利决定是否应行注药治疗或何时重复注药[34]。Heimes等[35]将95例患者(95眼)黄斑中心区(500~1000)μm范围内自发荧光程度分为增强组、正常组及降低组，经治疗后发现各组视力均较治疗前有所提高，其中自发荧光增高组的疗效更佳。AMD患者色素上皮细胞自发荧光的差异性较大，且此差异性不仅可反映视网膜色素上皮细胞不同类型的代谢失调，且对于抗-VEGF治疗的成功与否也有很大影响。治疗前黄斑中心凹自发荧光增高的眼，注药后视力易改善，因此可考虑延长此类患者重复治疗的间隔，减少重复治疗的次数，以降低并发症的发生率，减轻患者的经济负担。

6 结语

Avastin治疗AMD已取得良好效果，不仅较之相似疗效的Lucentis价格更低廉，且与PDT联合治疗有望为患者带来更大福音。但作为标示外应用，也需提醒所有临床医生在治疗前不仅自身应明确该治疗的利弊，更应让患者也有一定了解。由于该疗法实施时间尚短，缺乏长期多中心随机对照研究，故在适应证选择以及远期疗效等方面尚需要深入研究。此外，目前相关的研究绝大多数是国外的工作，尚缺乏以我国患者为对象的高等级的循证医学资料。目前此项工作已启动，预计2年后可以得到Avastin治疗我国AMD患者的初步结果。

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