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双膦酸盐可降低乳腺癌发生危险

2009-12-21 10:45:23 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：49 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 双膦酸盐双膦酸盐可降低乳腺癌发生危险美国洛杉矶生物医学研究所赫来博夫斯基（Chlebowski）报告了妇女健康倡议（WHI）一项前瞻性研究的结果：接受口服双膦酸盐的绝经后女性，其侵袭性乳腺癌 ...

    双膦酸盐

    双膦酸盐可降低乳腺癌发生危险

    美国洛杉矶生物医学研究所赫来博夫斯基（Chlebowski）报告了妇女健康倡议（WHI）一项前瞻性研究的结果：接受口服双膦酸盐的绝经后女性，其侵袭性乳腺癌的发生率低于不使用双膦酸盐者。

    研究纳入15万余名既往无他莫昔芬和雷洛昔芬使用史及乳腺癌病史的50～79岁绝经后女性。结果表明，髋骨骨折危险与其骨矿物密度（BMD）显著相关。平均随访7.8年的结果显示，与未服用双膦酸盐者相比，口服双膦酸盐者的侵袭性乳腺癌发生率显著降低[风险比（HR）为0.68，P＜0.01]。分层分析显示，乳腺癌发病仅在雌激素受体（ER）阳性者中显著减少（HR为0.70，P=0.02）。

    研究者说：“双膦酸盐可抑制血管生成并激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，但机制尚待进一步研究。目前已有数种针对ER阳性乳腺癌的治疗方案，但ER阴性者依旧不能获得有效的治疗。在双膦酸盐（口服或静脉注射）用于乳腺癌辅助治疗方面，一些正在进行的随机临床研究将在不久之后给出答案。”

    此外，北以色列雷内尔（Rennert）等进行的一项基于人口的病例对照研究（BCINIS）也进行了类似的探讨。这项纳入4575名使用双膦酸盐至少5年的绝经后女性的研究显示，诊断前患者自我报告的双膦酸盐长期治疗显著降低了乳腺癌发病危险[比值比（OR）为0.66]，而且校正后二者仍有显著相关性（OR为0.71）。此外，使用双膦酸盐的女性，其发生的乳腺肿瘤多倾向于预后较好（ER阳性、分化较好）。

    预防乳腺癌骨转移并发症

    Denosumab优于唑来膦酸

    美国亚利桑那大学的一项研究显示，对于乳腺癌骨转移患者，在延迟或预防骨相关事件（SRE）的发生及降低骨转移并发症发生率方面，denosumab（一种单克隆抗体）优于唑来膦酸。

    研究纳入2046例既往未接受过双膦酸盐治疗的乳腺癌骨转移患者，分别给予每月一次denosumab皮下注射+安慰剂静脉注射或安慰剂皮下注射+唑来膦酸静脉注射。结果显示，与唑来膦酸组相比，denosumab组发生首次SRE或恶性肿瘤高钙血症（HCM）的危险降低了18%（P=0.007），骨相关事件年发生率（skeletal mobility rate，SMR）降低了22%（P=0.004），至首次骨放疗时间亦显著推迟（HR=0.74）。但是，两组总生存（OS）和无进展生存（PFS）均无显著差异。在不良反应方面，唑来膦酸组与治疗相关的肾不良反应和急性期反应较多，而denosumab组较易发生低钙血症。颌骨坏死（ONJ）不常见，两组的发生率之间无显著差异。

    研究者说：“Denosumab通过靶向核因子кb受体活化因子配体（RANKL）来抑制骨组织破坏。这项头对头比较denosumab和唑来膦酸对骨转移相关并发症抑制作用的研究提示，denosumab每月皮下给药有望成为骨转移的治疗选择，并且无须进行肾功能的监测。”

    ■其他

    黏蛋白乳腺癌应警惕隐匿性病变的存在

    对于黏蛋白乳腺癌患者这类预后较好的群体，之前研究者建议采用“最小有效（minimal effective）”治疗而不是“最大耐受（maximum tolerated）”治疗。但美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心的最新研究证实，在黏蛋白乳腺癌患者中亦有提示预后不良的隐匿性多病灶/多中心疾病的存在。

    研究者回顾性分析了该中心1965-2005年间264例黏蛋白乳腺癌患者的资料，中位随访时间为168个月。其病理报告显示，隐匿性多病灶/多中心疾病的发生率较高（38%）。因此，对于黏蛋白乳腺癌，今后应将病理诊断和分期纳入其多学科处理范畴。此外，还应进一步评估磁共振成像（MRI）在潜在隐匿性病变检出中的价值。

    研究者说：“该研究提示，在预后较好的乳腺癌类型中也有潜在不利因素存在。这提醒我们，在当今这一关注过度治疗的时代，我们也应该警惕治疗不足的问题，以免因漏检隐匿性病变而影响患者转归。”

    晚期乳腺癌一线治疗

    紫杉醇中加入索拉非尼初显效

    TIES（评估索拉非尼对乳腺癌疗效的一系列试验）共包括4项针对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的双盲、随机、安慰剂对照Ⅱb期研究，其中第一项研究已证实在卡培他滨中加入索拉非尼有PFS获益。美国学者报告了第2项研究的结果：紫杉醇中加入索拉非尼一线治疗晚期乳腺癌有TTP和总有效率（ORR）获益，且无新的毒性反应发生。

    研究纳入237例HER2阴性局部复发或转移性晚期乳腺癌患者，并将其随机分为索拉非尼+紫杉醇组和安慰剂+紫杉醇组。结果显示，与安慰剂组相比，索拉非尼组的中位PFS期有延长的趋势（6.9个月对5.6个月，HR=0.788，P=0.0857），中位疾病进展时间（TTP，8.1个月对5.6个月，HR=0.674，P=0.0171）和ORR（67%对54%，P=0.0234）均得到显著改善，中位OS尚未达到。索拉非尼组3～4级不良反应如手足综合征（30%对3%）、乏力（7%对3%）、中性粒细胞减少（13%对7%）、贫血（11%对6%）的发生率高于安慰剂组，但周围神经病变（6%对7%）发生率较低，两组均有2例患者发生治疗相关死亡。

    AI治疗过的EBC：

    唑来膦酸可预防骨丢失

    Z-FAST研究纳入602例既往接受来曲唑初始治疗的激素受体阳性早期乳腺癌（EBC，Ⅰ~ⅢA期）患者，并将其随机分为立即唑来膦酸（ZOL）治疗组（A组）或延迟ZOL治疗组（当T-评分降至2以下或发生骨折时给予ZOL，B组）。随访5年的结果显示，A组腰椎骨矿物密度（BMD）的增加显著高于B组（6.2%对2.4%，P＜0.001）；A组髋骨BMD增加了2.6%，B组则降低了4.1%（P＜0.001）；两组的骨折发生率分别为10.7%和12.4%，复发率分别为7.0%和8.8%。



    EBC手术前：

    来曲唑+唑来膦酸安全

    英国的一项研究纳入了109例侵袭性EBC患者，分别给予安慰剂、来曲唑每天2.5 mg及其联合唑来膦酸（术前2～4天，4 mg单剂量静脉注射）治疗。在治疗14天后发现，术前唑来膦酸给药安全，并且来曲唑单药组与联合唑来膦酸治疗组的Ki67（一种细胞增殖标志物）表达和细胞更新指数均显著降低，但两组间并无显著差异（P=0.26）。三组间的细胞凋亡改变亦没有显著差异。



    ER阳性MBC：

    氟维司群500 mg亦可

    Ⅲ期CONFIRM研究表明，对于736例雌激素受体（ER）阳性、内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌（MBC）患者，氟维司群500 mg（HD）较250 mg（AD）可显著延长TTP，且不增加毒性反应，两组ORR和生活质量相似。500 mg可能成为氟维司群治疗ER阳性MBC患者的合适剂量。



    靶向醛糖还原酶：

    内分泌耐药治疗新策略

    获得性芳香化酶抑制剂（AI）耐药是乳腺癌内分泌治疗中日益严重的问题。美国一项临床前研究显示，醛糖还原酶抑制剂非达司他联合来曲唑能延迟或终止肿瘤对内分泌治疗的耐受，使来曲唑耐药的乳腺癌细胞LTLT-Ca重新对来曲唑治疗敏感；与单药非达司他相比，非达司他+来曲唑能更好地诱导LTLT-Ca细胞死亡。