白癜风光化学疗法(PUVA)

    通过紫外线可作用于表皮内与受损细胞邻近尚未完破坏或正常的黑素细胞，刺激这些细胞的功能，使酪氨酸酶催化黑素的合成，促进黑素细胞的分裂和移动，致使白斑的色素逐渐恢复。白斑的色素再生还常常始于毛球部黑素细胞的增殖，随后沿毛囊转移到漏斗部，最后在邻近角朊细胞内离心性扩散。可用补骨脂素(psoralen)、8-甲氧基补骨脂素(8-methoxypsoralen，8-MOP，ammoidin，阿莫依定)和4，5，8-三甲基补骨脂素(4，5，8-trimethylpsoralen，TMP)8-MOP并有能直接产生黑素，但能加强紫外线的作用。实验研究发现，8-MOP的生物学效应能将还原黑素氧化为黑素，并促使其扩散;使皮肤产生临床或亚临床的炎症反应，可破坏皮肤中的巯基化合物，激活酪氨酸酶的活性，催化黑素的合成;使黑素细胞变得高度活跃，细胞内黑素体增多，且极度黑素化。市售的白癜风药水含0.1%~1%8-MOP，白癜风软膏则含0.3%的MOP。1%8-OP溶液外用容易发生严重的水疱反应，用0.1%的浓度疗效并不降低，而副作用明显减轻。将上述药物涂于白斑处，1小时后照射阳光或长波紫外线，每日或隔日1次。照射时间从最小红斑量起，酌情逐渐增加。口服8-MOP0。3~0.6mg或TMP0.6~0.9mg/kg，1小时照射长波紫外线或晒太阳，每周期1~2次，连续治疗3个月以上。

　 光线通常指能到达地球表面的阳光光谱，包括可见光、红外线和紫外线。人类在很早的时候就认识光线对自身健康的重要作用，在古代的希腊、罗马、埃及，医生们就很崇拜阳光的治疗作用，并通过日光浴来治疗某些疾病。现代的光疗主要包括可见光疗法、紫外线疗法、红外线疗法及光化学疗法，作为一种有效的治疗手段，光疗目前已广泛应用于多种皮肤病的治疗。紫外线疗法及光化学疗法目前在白癜风的治疗上已有较多应用，并取得较好的疗效，本文就这方面内容介绍如下。

    1  光疗的作用机制
    1.1紫外线光疗：紫外光谱是电磁波谱的一部分，波长范围100～400nm，属不可见光。根据生物学作用的差异，紫外线分为三个波段：长波紫外线(UVA，波长320～400nm），中波紫外线(UVB，波长280～320nm）和短波紫外线 (UVC，波长200～280nm)。紫外线的主要生物学作用与其波长密切相关。UVC能量最高，有较强的杀菌作用，主要用于空气和物体表面的消毒；UVB又称皮肤红斑区，其波长正好在DNA、蛋白质的吸收峰附近，能够引起DNA和蛋白质损伤，是紫外线中活性最强的波段，可单独用于白癜风的治疗；UVA在阳光中的比例约为UVB的20～100倍，但能量较低，一般不被DNA等生物大分子吸收，照射皮肤后大部分可达真皮，甚至真皮中部，小部分被表皮吸收。UVA又称黑光区，是紫外线促色素形成作用最强的部分，可诱发许多物质发出荧光，是光化学治疗中的主要光源。 紫外线生物学作用的光谱曲线
   
    白癜风的发病与病理性T淋巴细胞在表皮的浸润有密切关系。尽管白癜风皮损中炎性细胞浸润较稀疏，但早期活动性皮损的周边炎性浸润较明显，说明细胞免疫参与白癜风的发病。研究表明，白癜风患者的辅助性/诱导性T淋巴细胞、CD4/CD8的比值和激活的(HLA-DR+)T淋巴细胞都减少；同时，白癜风患者外周血有高频率循环的黑素细胞分化抗原Melan-A/MART-1、黑素细胞酪氨酸酶相关抗原2(TPR-2)等黑素细胞来源的特异性CD8+T淋巴细胞，这些自身反应特异性、黑素细胞特异性的细胞毒T淋巴细胞在白癜风的皮损病理机制中起着重要作用。
    紫外线照射治疗白癜风的作用首先是通过诱导皮损中浸润的病理性T淋巴细胞凋亡达到的，这和紫外线照射治疗其他T淋巴细胞异常的皮肤病如银屑病、特应性皮炎的机制是一致的。研究表明，DNA光产物尤其是胸腺嘧啶二聚体的形成是UVB诱导T淋巴细胞凋亡、发挥人体皮肤抗炎作用的光化学基础，而UVA可能主要通过单态氧发挥作用。皮肤中浸润的T淋巴细胞与其他细胞相比，UV照射后更易发生凋亡。Morita等利用双标法确定凋亡T淋巴细胞，第一次证实了诱导皮肤中浸润T淋巴细胞的凋亡是UV治疗异位性皮炎的基本机制。接受UVB光疗的银屑病患者皮损中浸润T淋巴细胞数目的下降也是源于T淋巴细胞的凋亡也已证实，且对311nmUVB而言，因其穿透力较强，尚可引起真皮中大量T淋巴细胞凋亡，故临床上311nmUVB疗效优于宽谱UVB。UVA及UVB诱发T淋巴细胞凋亡的机制不同，UVA既可诱导早期凋亡也可诱导晚期凋亡，且UVA诱导产生的单态氧通过诱导T淋巴细胞表面Fas配体的表达成为T淋巴细胞凋亡的起始因素。对于细胞免疫，紫外线照射还可改变末梢血中的白细胞计数，改变T淋巴细胞亚群的成分及分布，加强网状内皮细胞和多形核细胞的吞噬功能；而对于体液免疫，紫外线照射可增加补体和凝集素，增加血清中调理素的浓度，对免疫球蛋白的生成也有影响。
    细胞因子和白癜风的发病机制也有关。角质形成细胞起源的细胞因子对黑素细胞的生存和活性有重要影响，对黑素细胞具有刺激活性的细胞因子,如：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、基础成纤维细胞生成因子(b-FGF)和干细胞因子(SCF)，具有抑制活性的细胞因子,如：IL-6和α-TNF。UVB或UVA照射可影响角质形成细胞可溶性介质的分泌、调节细胞表面受体，通过诱导产生具有抗炎或免疫抑制特性的细胞因子、神经多肽、前列腺素等介质，调节粘附分子、细胞因子及生长因子诸多受体的表达及功能,发挥免疫调节作用。这些因素在白癜风的治疗中可能也有重要作用。研究表明，体内或体外UVB或UVA照射对人体角质形成细胞的细胞间粘附分子(ICAM)-1表达的有效抑制是UV治疗炎症性皮肤疾病的重要途径。ICAM-1是淋巴细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-1的反受体，可作为基质与浸润的炎性白细胞结合，光疗可通过抑制ICAM-1表达阻止炎性细胞的浸润。
    作为一种色素脱失性皮肤病，白癜风皮损的恢复最终有赖于表皮或毛囊中黑素细胞的增殖和色素的形成，紫外线照射治疗白癜风的作用也与其对黑素细胞的直接作用有关。皮肤中的黑素细胞在某种条件下可相互补充或转化，毛囊中可能存在着黑素细胞储库，毛囊外毛根鞘静止黑素细胞能从外毛根鞘重新移行到脱色区表皮，积极参与白癜风色素脱失斑复色，在一定条件下，黑素细胞可从无活性状态缓慢成熟为有活性状态。
    紫外线照射可使照射部位皮肤黑素细胞增殖，酪氨酸酶基因表达增加，黑素细胞表面受体增多。紫外线照射刺激角质形成细胞和脑垂体释放多种刺激因子，诱导黑素细胞分裂增殖，增加黑素生成，促进黑素细胞树突生长，保护细胞不致程序性死亡。
    紫外线照射对黑素细胞DNA破坏及破坏DNA的修复均可增强黑素的生成，在培养的黑素细胞中加入小片段DNA可诱导黑素细胞黑素生成增多，并且与紫外线诱导的反应无差异。紫外线照射后，可能使还原态的黑素转化成氧化态，从而出现立即色素沉着，但这种立即色素沉着可于2～3天后因黑素由氧化态恢复为还原态而消退；而紫外线引起的持久色素沉着则是通过促进黑素细胞的功能实现的，而非黑素细胞的增多直接所致。紫外线照射还可引起远处未受照射的皮肤出现色素加深，但不如照射部位明显。紫外线对白癜风色素恢复的作用机理推测是产生的多种细胞因子包括IL-1、肿瘤坏死因子-α、白三烯等刺激毛囊外毛根鞘多巴胺阴性的无色素黑素细胞增殖、产生黑素并移行到色素脱失部位致色素恢复，同时，紫外线的免疫抑制作用使移行及增殖的黑素细胞免遭破坏也是其重要原因。
    白癜风的发病还与神经内分泌及精神因素有关，紫外线照射对神经功能活动的影响在白癜风的治疗的反应更好，对于同一个体，不完全脱失斑因为表皮内仍有黑素细胞，疗效好于完全脱失斑，而毛发变白的皮损往往标志着该处黑素细胞贮备已被完全破坏，光疗往往效果欠佳；③病程、分型及分期：一般病程越短，起效越快，寻常型白癜风对光疗的反应优于节段型；进展期白癜风由于容易引起同形反应，导致皮损扩大，一般不主张采用全身的PUVA及NB-UVB治疗，但我们用准分子激光治疗进展期白癜风，往往起效更快，色素恢复更完全；④治疗次数：光疗治疗白癜风的疗效与其治疗次数平行，次数越多，疗效越好，要达到较满意的效果，308nm准分子激光一般需治疗10～60次，PUVA及NB-UVB需治疗40～80次，有些需照射1年以上；⑤生理因素：出生半个月内的婴儿由于神经系统发育尚不完善，对紫外线照射几乎不产生红斑反应，2个月～3岁的婴儿对紫外线照射最为敏感，青壮年及老年患者的敏感性次之，性别对紫外线敏感性影响不大，中枢神经兴奋性增高时，对紫外线敏感性增高；女性在月经前和妊娠期的敏感性升高；⑥病理因素：营养不良、慢性消耗性疾病、急性传染性疾病、组织血液循环不良、过度疲劳等可使皮肤对紫外线敏感性降低；而甲状腺功能亢进、高血压、血内胆红素升高的肝胆疾病、活动性肺结核、着色性干皮病、卟啉病、结缔组织病等则使机体对紫外线的敏感性升高；⑦药物：麻醉剂、溴剂、糖皮质类激素、消炎痛、胰岛素等可使人体皮肤对紫外线敏感性下降，而磺胺药、四环素、灰黄霉素、水杨酸、氯丙嗪、异丙嗪、奎宁、甲基多巴、氢氯噻嗪、补骨脂素、煤焦油、荧光素、伊红等则使皮肤对紫外线敏感性上升；⑧环境因素：春季皮肤对紫外线的敏感性最高，仲夏以后逐渐减弱；而长期居住在寒带，以及在纬度高、云层厚地区生活的人，对紫外线的敏感度相对较高；⑨其他因素：在紫外线照射前或同时应用红外线、超短波、超声波、磁场、传导热疗法，可使紫外线红斑潜伏期缩短，反应增强；而在紫外线照射后出现红斑前使用以上物理治疗，则可使紫外线红斑反应减弱。
    总之，由于个体之间对紫外线敏感的差异，其MED或MPD值也不相同，因此在光疗前最好能测定每个患者的MED或MPD值，并依此确定首次照射剂量。如因故不能测定者，可根据患者的皮肤类型和照射经验来确定首次照射量，以后根据患者的反应调整剂量。另外，照射时需要戴防光眼镜，防止发生白内障，光化学疗法照射当日应避免日晒，防止光毒反应，口服光敏剂患者，可有胃肠道反应，反复接受紫外线或PUVA照射后，可使皮肤发生光老化、干燥、瘙痒，甚至产生皮肤肿瘤。对于包括苯丙酮尿症、肝肾功能不全、妊娠、哺乳期、砷接触史、放疗史和自身免疫性疾病等患者严禁采用光疗法，相对禁忌证则包括5岁以下儿童、眼疾患者、有皮肤癌病史者及接触过致癌物者。