内分泌治疗一直被视为早期乳腺癌辅助治疗的重要组成部分。早在19世纪90年代，Beatson等就报道了绝经前乳腺癌患者在切除卵巢后，其转移病变出现缓解的临床现象，20世纪70年代，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬（TAM）的问世，开创了内分泌治疗的新纪元，至今他莫昔芬仍然是基本用药。
90年代，新一代芳香化酶抑制剂（AI）的出现，使绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗进入了一个新时代。

近年来在绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗中，卵巢功能抑制，尤其是药物性卵巢去势以及与他莫昔芬和芳香化酶抑制剂的联合应用已取得较多进展。

他莫昔芬

仍是绝经前患者的标准治疗
   
用于激素依赖性绝经前年轻乳腺癌的内分泌治疗，他莫昔芬至今仍然是“金标准”。他莫昔芬为雌激素受体拮抗剂，其作用机理在于能与雌激素竞争，形成雌激素受体复合物，从而阻断雌激素与受体结合，抑制癌细胞增殖。
   
迄今为止，最具权威性的结论来自乳腺癌早期研究协作组（EBCTCG）发表的荟萃分析结果，共入组55项临床试验37000例患者的分析表明，口服他莫昔芬5年能显著提高患者的10年无病生存率和总生存率，减少47%的复发和26%的死亡，并可使对侧乳腺癌发生风险下降47%，且疗效不受年龄、月经状态、淋巴结是否转移及既往是否接受化疗的影响，奠定了他莫昔芬作为激素依耐性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物地位(表)。

由于近年来芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者显示其优势，目前芳香化酶抑制剂已替代他莫昔芬作为首选治疗，但对于绝经前乳腺癌患者他莫昔芬仍然是标准治疗。

他莫昔芬服用时间为5年，但最新研究结果可能会改变这一现状，延长给药间期可能进一步降低乳腺癌复发风险，但同时长期服用他莫昔芬也增加了子宫内膜癌的发生风险。

药物性卵巢去势

更适于年轻乳腺癌患者

年轻女性雌激素主要来源于卵巢，其分泌受到下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，作为激素依赖性年轻乳腺癌患者，降低雌二醇水平，消除瘤细胞赖以生存的激素环境。

最有效的方法即为卵巢去势。卵巢去势包括手术切除卵巢、放疗和应用下丘脑促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物。
   
应用LH-RH类似物即药物性卵巢去势，克服了手术或放疗的不足，同时具有可逆性，更能为年轻患者所接受，戈舍瑞林即为LH-RH类似物，其作用机理是通过“受体下调”过程抑制LH-RH分泌，抑制促卵泡激素（FSH）及黄体生成素（LH）的生成，阻断卵巢功能。

研究表明，脉冲性注射戈舍瑞林一过性刺激FSH和LH血浓度，但两周后即可将其降至绝经后水平。

卵巢功能抑制与他莫昔芬/AI联合应用中的三个常见问题

◇ 问题1
绝经前年轻患者标准治疗后联合卵巢功能抑制是否获益？　
   
Aebi等报告的一项回顾性研究中，3700例绝经前乳腺癌患者接受CMF方案（环磷酰胺+氟脲嘧啶+氨甲蝶呤）辅助化疗后，分析月经状态及年龄与生存的关系。结果显示，化疗后闭经且年龄>35岁患者的10年无复发生存率为47%，而未闭经且年龄小<35岁患者10年无复发生存率仅为23%，有显著性差异。NSABPB-30研究也表明，在经AT方案（多柔比星＋多西他赛）、AC-T方案（多柔比星＋环磷酰胺序贯多西他赛） 及TAC方案（多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺）辅助化疗后，闭经患者（持续停经6个月以上）的无复发生存及总生存均优于未闭经患者。上述研究表明，辅助化疗的作用可能至少部分是通过抑制卵巢功能而实现的，卵巢功能抑制在年轻乳腺癌患者治疗中占有重要地位。
   
EBCTCG发表了对近8000例绝经前乳腺癌患者的荟萃分析结果，接受卵巢功能抑制组与对照组相比，年复发风险降低17%及死亡风险降低13%。支持绝经前患者术后行标准治疗（±放疗±化疗±他莫昔芬）加卵巢去势的临床研究包括ZIPP研究、ECOG/SWOG INT-0101研究、IBCSGVIII研究、Mam-1GOCSI研究等。

ZIPP研究设计是将绝经前乳腺癌患者标准治疗后随机分为四组：他莫昔芬2年；戈舍瑞林2年；他莫昔芬+戈舍瑞林2年及空白对照组，中位随访5.5年，结果显示，加用戈舍瑞林可显著改善患者无复发生存（HR=0.77，P<0.002）及总生存（HR=0.78，P=0.038）。
   
INT-0101试验入组绝经前淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，随机分为三组：CAF方案（环磷酰胺+多柔比星+氟脲嘧啶）6周期；CAF方案6周期后戈舍瑞林5年；CAF方案6周期后他莫昔芬5年+戈舍瑞林5年。中位随访9.6年，结果显示，三组患者的无复发生存率分别为57%、60%和68%，CAF方案+戈舍瑞林组较单用CAF方案组有提高趋势，但统计学差异不显著，而CAF方案+他莫昔芬+戈舍瑞林组较单用CAF方案组显著提高了无复发生存率（P<0.01），三组总生存无显著差异。但亚组分析结果显示，年龄<40岁、CAF方案化疗中雌激素仍处于绝经前水平、化疗后未闭经患者从戈舍瑞林治疗中获益最大。
   
IBCSGVIII试验设计是针对绝经前淋巴结转移阴性的乳腺癌患者，随机分为三组：CMF方案6周期、戈舍瑞林2年、CMF方案6周期+戈舍瑞林18个月。结果显示，患者5年无复发生存率分别为81%、81%和86%，化疗后加用戈舍瑞林组较其他两组有所提高，而统计学差异不显著，但亚组分析中仍可看到年龄<40岁、化疗后未闭经的患者从戈舍瑞林治疗中获益更大。
   
Mam-1GOCSI临床试验设计为2×2析因分析，选择绝经前淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，随机分为CMF方案组、ADM-CMF方案组，两组分别联合戈舍瑞林+他莫昔芬共四组。中位随访5年，结果显示不论联合何种方案，联合戈舍瑞林+他莫昔芬均可降低患者复发风险（HR=0.63）、改善总生存（HR=0.86）。
   
Cuzick等的一项对全球16种LH-RH类似物应用于辅助治疗临床试验的11906例患者的荟萃分析结果显示，对于激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者，戈舍瑞林联合标准治疗可使患者的复发风险降低12%、复发后死亡风险降低15%。该研究结果再次显示了卵巢功能抑制在年轻患者治疗中的重要作用。

◇ 问题2
 绝经前患者卵巢去势是否与辅助化疗的疗效相当？
   
在早期乳腺癌术后辅助治疗中，多项临床研究已证明绝经前激素依赖性患者，药物性卵巢去势与CMF方案化疗等效，如戈舍瑞林联合他莫昔芬其疗效优于CMF方案化疗。ZEBRA试验入组1640例患者，比较戈舍瑞林和CMF方案6周期化疗对绝经前淋巴结阳性患者的无复发生存和总生存，其结果表明两者疗效相当，且戈舍瑞林组的生活质量明显优于化疗组。

ABCSG AC05临床研究则是他莫昔芬 5年联合戈舍瑞林3年与CMF方案6周期比较，6年无复发生存分别为78.1%和73.7%（P=0.0045），优于CMF方案。因此，单用戈舍瑞林或戈舍瑞林联合他莫昔芬是年轻乳腺癌患者除化疗外的另一种选择。
◇ 问题3 
 绝经前年轻乳腺癌患者卵巢功能抑制+AI是否优于+他莫昔芬？
EORTC研究表明，对于绝经前复发转移性乳腺癌，戈舍瑞林联合AI优于戈舍瑞林联合他莫昔芬。但在绝经前早期辅助内分泌治疗中是否仍如此，目前尚无结论。
   
近年来正在开展多项有关卵巢功能抑制联合AI应用于绝经前激素依赖性乳腺癌的国际大型临床研究，例如TEXT研究直接比较了卵巢功能抑制联合5年他莫昔芬或5年AI的效果；SOFT研究则随机分为5年他莫昔芬、卵巢功能抑制联合5年他莫昔芬、卵巢功能抑制联合5年AI三组，其研究终点均为无复发生存、总生存及生活质量等指标。相信在不久的将来，研究结果的公布能为临床提供最佳的治疗选择参考。

小结
基于上述各项临床研究结果，目前对于绝经前年轻乳腺癌患者的辅助内分泌治疗应遵循以下几个策略：

他莫昔芬单药仍是标准基础治疗；

对高复发风险患者，卵巢功能抑制联合他莫昔芬可作为标准治疗，在特殊情况下（如不能耐受他莫昔芬）可采用卵巢功能抑制联合AI；对要求保留生育功能的患者，可仅实施可逆的药物性卵巢功能抑制。