贺普丁是目前公认的治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的核苷类药物，能明显抑制HBV复制，其治疗慢性乙型肝炎(CHB)的主要缺陷之一是HBV对其易产生耐药性。笔者采用贺普丁联合肝炎灵或迈普新治疗37例贺普丁耐药的CHB患者，取得了一定的效果，现报道如下。

1临床资料
37例贺普丁耐药的CHB患者均系2003年1月．2006年1月我院门诊和住院患者，临床诊断符合2000年9月西安会议的标准⋯，并符合以下条件：年龄18-60岁，性别不限，服用贺普丁12个月以上，HBVDNA水平下降或转阴，继续治疗时水平明显上升或阳转，丙氨酸氨基转移酶(AI)在正常参考值上限的2～8倍，排除其他嗜肝病毒重叠感染，不合并肝硬化，无糖尿病及自身免疫性疾病。将上述患者分成3组：A组(贺普丁+肝炎灵)15例，男9例，女6例，平均年龄(34．1±9．2)岁，ALT(215±125)U／L，黄疸4例，10例检测YMDD变异；B组(贺普丁+迈普新)患者11例，男7例，女4例，平均年龄(32．6±10．7)岁，AI(205±165)u／L，均无黄疸，8例检测YMDD变异；C组(贺普丁)患者11例，男8例，女3例，平均年龄(35．7±9．5)岁，AI(195±112)U／L，均无黄疸，7例检测YMDD变异。3组在性别、年龄、病情方面均无显著性差异(P>0．05)。

2方法
2．1治疗方法在继续口服贺普丁[葛兰素史克制药(苏州)有限公司]100mg，1次／d的基础上，A组联合肝炎灵注射液(常熟雷允上制药有限公司生产)70mg肌注，1次／d，连续3个月，然后隔日1次，共计6个月。B组联合迈普新(成都地奥九泓制药厂生产)1．6mg皮下注射，每周2次，共6个月。C组继续单用贺普丁治疗。疗程为6个月。2．2观察指标及检测方法6个月后，检测AI、TBIIn乙肝病毒血清标记物(HBVM)及HBVDNA。AI、TBIL用日立7180全自动生化分析仪(日本日立公司产品)检测，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc用ELISA法测定，HBVDNA用斑点杂交法及PCR定量检测，并用PCR产物直接测序检测YMDD变异情况。
2．3疗效判定标准显效：HBVDNA阴转，<10Copies／mL，HBeAg／抗一HBe血清学转换、ALT复常；有效：AI复常，HBVDNA阴转或未阴转，无HBeAg／抗．HBe血清学转换；无效：未达到显效及有效标准者。
2．4统计方法应用SPSS软件，采用X2检验及相关分析。
3结果
见表1。A、B两组复常率比较无显著性差异(P>0．05)，两组总有效率为80．8％。A组与C组、B组与C组比较有显著性差异(P<0．05)。A、B、c组的HBVDNA阴转率分别为13．3％(2／15)、27．3％(3／11)和0％。A、B的HBVDNA阴转中各有1例YMDD变异者。3组比较有显著性差异(P<0．05)。A、B、C组的HBeAg阴转率分别为6．7％(1／15)、18．2％(2／11)和0％，B组HBeAg阴转中包括1例YMDD变异者。3组比较有显著性差异(P<0．05)。B组中有1例HBeAg／抗．HBe血清学转换，A、C组均无HBeAg／抗．HBe转换。A、B组治疗结束后，总有效率与C组比较，均有显著性差异(P<0．05)，说明贺普丁耐药的CHB患者联合肝炎灵或迈普新治疗较继续单用贺普丁疗效好。
表1三组治疗结束后疗效比较(例)

注：*与c组比较，有显著性差异(P<0．05)
不良反应：A组肝炎灵注射局部有疼痛，但能忍受。其中，局部有瘀斑1例，恶心1例。不需停药，无其他不良反应。B组迈普新针未发生不良反应。所有患者均完成全程治疗。

4讨论
贺普丁(拉米夫定)是新一代核苷类抗病毒药物，近年来治疗CHB取得了明显疗效。该药通过特异性抑制HBVDNA多聚酶反转录活性部位，可快速高效抑制HBVDNA复制，且改善肝组织病理学变化，阻断肝纤维化的进程[I3]。然而，随着治疗时间延长，易产生HBVYMDD耐药突变而引起耐药，可使血清的HBVDNA及AI水平重新升高。据亚洲的临床研究显示，拉米夫定治疗1～4年的耐药突变率分别为14％、38％、49％和69％[引。
肝炎灵注射液临床应用时间较长，是中药山豆根提取的一种有效成份，能有效抑制HBV，保护肝细胞，减少内毒素血症，促进肝细胞修复和再生，增强免疫功能[5]5。迈普新(胸腺肽a1)作为一种新型的免疫增强剂，是一种具有多种生物学功能的生物反应调节因子，它具有直接的抗病毒作用，同时又具有明显的免疫促进作用。Arase等报道单独应用胸腺肽a1治疗CHB，共6个月的疗程非常有效，可以抑制HBV的复制，从而清除病毒。且胸腺肽a1与其他抗病毒药联用比单用存在明显的优势。笔者联合肝炎灵或迈普新治疗贺普丁耐药的慢性乙型肝炎患者，结果显示，A组与C组、B组与C组在AI复常率、HBV阴转方面均有显著性差异(P<0．05)。由此可见，通过联合肝炎灵或迈普新治疗，提高了贺普丁的临床疗效，抑制了HBV的复制，促进了肝功能的恢复。本组资料中，对贺普丁耐药的CHB患者，应用贺普丁联合迈普新治疗，在HBVDNA、HBeAg阴转方面优于联用肝炎灵，但由于迈普新为人工合成制剂，价格昂贵，限制了临床应用。而肝炎灵注射液有抗病毒和保肝的双重功效，因此，可用于肝功能损伤较重、有黄疸的患者，且价格低廉，不失为有效的联合抗病毒药物，值得临床推广。