国内外指南均已明确指出了慢性乙型肝炎的治疗目标，并且不断有着新型乙型肝炎治疗药物出台，针对乙型肝炎进行的研究也在持续进行，然而，乙型肝炎治疗目标的实现仍是一项长期而艰巨的任务。

一、慢乙型肝炎治疗需要长期抑制病毒

乙型肝炎病毒（HBV）是慢性乙型肝炎发生和进展的根源，多项研究均证实了HBV DNA水平与慢性乙型肝炎疾病进展密切相关：HBV DNA病毒载量＞105拷贝/ml，每年肝硬化、肝癌的发生率显著高于病毒载量小于300拷贝/ml的患者。此外，病毒载量与HCC的发生率呈正相关，高病毒载量的患者（105拷贝/ml或106拷贝/ml）发生HCC的危险较病毒载量很低 (＜300拷贝/ml)的患者升高5倍以上。即使是现有技术检测HBV DNA阴性（＜300拷贝/ml）的HBsAg阳性人群，其发生肝癌的风险仍较HBsAg阴性人群明显增高。提示极低水平的HBV 复制仍可导致肝病进展。

另一方面，多项研究显示抑制HBV病毒复制可延缓疾病进展。一项随机双盲对照研究发现：抗病毒治疗32个月可使肝脏失代偿和HCC的发生率下降约50%。这一具有里程碑意义的研究为慢性乙型肝炎、代偿期肝硬化、HBV DNA复制处于可检出水平的患者应当进行抗病毒治疗的建议奠定了基础。因此，慢性乙型肝炎患者治疗的根本目标就是通过最大限度抑制病毒，从而延缓或阻止肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的发生，减少对肝移植的需求。

然而，HBV具有特殊的分子生物学特点，在其复制过程中形成具有特殊稳定形式的cccDNA，半衰期很长，不能被抗病毒药物直接抑制和清除，这些均导致HBV很难被彻底根除；而且，HBV清除需要通过机体免疫系统，而HBV感染人体后，可通过一系列机制来进行免疫逃逸，已有研究证实，即使在HBsAg消失的患者中，仍有相当比例的患者的肝脏内存在HBV。这些病毒特性决定了慢乙型肝炎抗病毒治疗是一个长期的过程。

二、现有的抗病毒治疗方案

近几年，慢乙型肝炎治疗用药不断更新，多个新药上市或处在临床研究阶段。目前已上市的乙型肝炎抗病毒药物主要有两类，即干扰素和核苷（酸）类似物。前组包括普通干扰素和长效干扰素，这类药物同时具有抗病毒作用和免疫调节作用，疗程比较固定，HBeAg阳性患者短期治疗血清转换率较高（30%～35%），没有耐药风险，但同时干扰素抑制病毒作用较弱，不良反应多，需要注射使用、费用高等缺点又限制了它的应用。而且大部分HBeAg阳性患者无法通过干扰素治疗获得HBeAg血清学转换，获得转换的患者中部分仍存在病毒血症，这些患者仍有疾病进展风险。HBeAg阴性患者停药后维持应答率很低（15%～30%），大部分患者重新出现病毒血症。这些患者的治疗是干扰素无法解决的。此外，肝功能失代偿肝硬化患者不适用干扰素。因此，目前干扰素主要被用于新近获得慢性感染的儿童和年轻患者（小于35岁）。另一组重要的抗病毒药物即核苷（酸）类似物，目前已上市的包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。这类药物不具有免疫调节作用，但具有显著的直接抗病毒作用，持续使用可使患者获得组织学、病毒学、生化学改善，HBeAg阳性患者中随着疗程延长，HBeAg血清转换率逐渐增高，5年最高可达50%，且耐受性良好，除在一些特殊人群，如孕妇中的安全性有待进一步研究外，对各人种, HBV基因型和各疾病阶段的患者均有效，已成为抗病毒治疗的主力。但是，由于核苷类药物不能直接清除感染细胞中长期存在的cccDNA, 所以往往需要长期治疗，而期间出现的耐药问题已成为患者实现慢乙型肝炎治疗目标，即长期持续抑制病毒的主要障碍。

拉米夫定是第一个用于慢乙型肝炎治疗的核苷类似物，它具有良好的安全性，在失代偿和代偿期肝硬化患者中也被证实有效，但耐药率过高，5年可达70％左右。此外由于拉米夫定与其他核苷类似物存在交叉耐药，一旦出现拉米夫定耐药，会给后续选择用药造成困难，因此，目前多个指南已不推荐拉米夫定作为慢性乙型肝炎的一线治疗。

替比夫定初始抗病毒作用较拉米夫定强，但2年后耐药发生率高是其主要缺点。阿德福韦的早期优势在于早期耐药发生率相对较低，但治疗3年和4年后耐药明显增多，并且抗病毒效果相对较弱较慢。恩替卡韦具有强效抗病毒作用，且长期治疗的耐药率发生危险极低，最近在亚太肝病学会上公布的最新数据显示核苷初治患者选择恩替卡韦治疗5年累计基因型耐药发生率仅1.2%，是现有核苷类药物中最低的。基于恩替卡韦的这些特性，多个指南已将其作为核苷类药物初治患者的一线选择，日本指南更是将恩替卡韦作为核苷类药物的惟一首选。替诺福韦治疗慢乙型肝炎尚在临床试验阶段。

三、长期治疗中核苷类药物的耐药管理策略

大部分慢乙型肝炎患者需要选择核苷类药物进行抗病毒治疗。但是由于核苷类药物是作用于HBV DNA聚合酶，仅可抑制但不能彻底清除病毒（特别是cccDNA），因此患者往往需要长期治疗。而长期应用易导致病毒耐药变异。一旦出现病毒耐药变异，会使已有治疗获益丧失，且由于交叉耐药等问题，给后续治疗造成困难。因此预防耐药已成为慢乙型肝炎治疗过程中的重点问题。

首先需要避免不必要的治疗，如处于免疫耐受期的患者，其机体免疫系统不能识别和清除HBV，抗病毒治疗后维持应答可能性低，长期用药易于出现耐药，目前不主张对这些患者进行抗病毒治疗，但需要长期随访，一旦从免疫耐受期进入免疫清除期，可考虑抗病毒治疗。另一方面，需要抗病毒治疗的初治患者的用药选择已成为慢乙型肝炎治疗成败的关键。目前，优选单药和初始联合治疗策略为乙型肝炎治疗的争鸣焦点，但迄今为止尚无随机临床试验证明初始联合治疗方案抑制病毒的疗效优于单药治疗，且耐药率也未比现有低耐药率药物单用更低。因此，现有指南并不常规推荐慢性乙型肝炎患者进行联合治疗，而从治疗初始就使用一个最低耐药风险的强效抗病毒药物则成为共识：“理想的核苷类药物应能强效抑制病毒复制且基因型耐药风险低。”

近年来，多个全球多中心III期临床研究以及在日本、中国人群中独立进行的大型临床研究均证实恩替卡韦可以带给乙型肝炎患者显著获益，与拉米夫定和阿德福韦的头对头比较显示恩替卡韦具有更强的抗病毒作用和极低的耐药率，长期恩替卡韦治疗可使绝大多数患者持续获益，这些都给乙型肝炎治疗长期目标的实现带来希望。

基于循证证据，选择合理的药物，科学用药，有效监测和管理是我们实现乙型肝炎治疗目标的必行之路。干扰素的优势在于可以通过限期治疗使部分患者获得长期疗效，但由于患者的免疫状态存在显著个体差异，大多数患者无法通过干扰素治疗获得长期病毒抑制。这部分患者的治疗就有赖于核苷类药物。核苷类药物通过直接抗病毒作用，至少可以在有效治疗期间改善患者的肝脏炎症，延缓或是阻止肝纤维化进展，使患者在一定程度上获益。但要预防肝癌、肝硬化的发生，改善患者的远期预后，提高生存率和生存质量，一二年的短期抑制病毒作用可能有限，通过选择强效低耐药率的药物实现长期病毒抑制才能使患者的远期获益最大化。核苷类药物使用目前也有一定的局限性,如孕妇中的使用有待进一步研究，同时对免疫耐受期的患者不建议抗病毒治疗。

抗病毒类

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