化疗和放疗都是恶性肿瘤主要的治疗手段，而恶心、呕吐又是最常见的化放疗不良反应之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对治疗心存恐惧。因此，如何防治化放疗诱发的恶心、呕吐已是临床肿瘤科医生面临的重要课题之一。本文就美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2011年第2版止吐临床实践指南进行详细解读，进一步规范国内的止吐治疗。

1.化疗诱导的恶心、呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）

1.1 CINV的分类

预期性（Anticipatory）CINV指既往化疗中出现过难以控制的CINV的患者，在下一周期化疗开始前即发生恶心、呕吐，见于18%~57%有过化疗的患者,恶心比呕吐更常见，年轻患者更多见。精神心理因素是其主要原因，与以往化疗CINV控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，可采取镇静、行为调节、系统脱敏等治疗手段。

急性（Acute）CINV通常在使用化疗药物后24h内发生，5-6h达到高峰，可能持续18h以上，之后停止呕吐或转为慢性呕吐。此类CINV程度最为严重，与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）有关。5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用的治疗方案，急性症状若不能及时有效控制，则会增加延迟性CINV的发生风险。

延迟性（Delayed）CINV一般发生于化疗后24~48h，有时可持续1周，约40%~50%的化疗患者会出现此类反应。此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻，其发生机制不明。

爆发性（Breakthrough）CINV是指尽管已做预防处理但仍然发生的严重恶心呕吐，需要挽救性止吐治疗。

难治性（Refractory）CINV是指既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。

1.2 CINV的发生机制

目前认为CINV主要通过以下途径引起：一是化疗药物刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经递质，神经递质与相应受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；二是化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器激发区（Chemoreceptortriggerzone，CTZ），进而传递至呕吐中枢引发呕吐；三是感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV。
导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-羟色胺、P物质等，其中多巴胺、5-羟色胺、P物质是与CINV最相关的3种神经递质，分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体、NK-1受体结合，刺激CTZ和呕吐中枢，诱发呕吐反应。
1.3 CINV的影响因素

影响因素分药物和非药物两点。药物因素与化疗药物致吐作用的强弱、药物单次剂量、用法以及既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关。非药物因素包括年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度、既往化疗恶心呕吐程度等。通常年轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往化疗恶心呕吐控制不良的患者，恶心、呕吐的风险增大。

表1  静脉用抗肿瘤药物的致吐性分类

致吐风险
 药物
 
高度

（＞90%）
 AC(ADM/EPI+CTX)

阿霉素(Doxorubicin,ADM)＞60 mg/m2

表阿霉素（Epirubicin，EPI）＞90 mg/m2

卡莫司汀（Carmustine，BCNU）＞250 mg/m2

异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）≥10 g/m2

顺铂（Cisplatin，DDP）≥50 mg/m2

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）＞1,500 mg/m2

氮烯咪胺（达卡巴嗪）（Dacarbazine,DTIC）

氮芥（Mechlorethamine，HN2）

链脲霉素（Streptozocin，STZ）
 
中度

（30-90%）
 阿地白介素(Aldesleukin)＞12-15百万u/ m2

六甲蜜胺（Altretamine）

氨磷汀(Amifostine)＞300 mg/m2

三氧化二砷（Arsenic trioxide）

阿扎胞苷（Azacitidine）

苯达莫司汀（Bendamustine）

白消安（Bulsufan）

卡铂（Carboplatin，CBP）

卡莫司汀（Carmustine，BCNU）＜250 mg/m2

顺铂（Cisplatin，DDP）＜50 mg/m2

克罗拉滨（Clofarabine）

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）≤1,500 mg/m2

阿糖胞苷（Cytarabine，Ara-C）＞200 mg/m2

放线菌素(Dactinomycin)

柔红霉素（Daunorubicin）

阿霉素(Doxorubicin,ADM)≤60 mg/m2

表阿霉素（Epirubicin，EPI）≤90 mg/m2

伊达比星（Idarubicin）

异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）＜10 g/m2

干扰素α（Interferon α，IFN-α）≥1千万 IU/m2

伊立替康（Irinotecan，CPT-11）

美法兰（Melphalan，Mel）

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）≥250 mg/m2

奥沙利铂（Oxaliplatin，OXA）

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）
 
低度

（10-30%）
 氨磷汀(Amifostine) ≤300 mg

阿地白介素(Aldesleukin)≤12百万u/ m2

Cabazitaxel(Jevtana®)

阿糖胞苷（Cytarabine，Ara-C）（低剂量）100-200 mg/m2

多西他赛（Docetaxel，TXT）

脂质体阿霉素（Doxorubicin liposomal，PLD）

依托泊甙（Etoposide，VP-16）

氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-Fu）

氟尿苷（Floxuridine，5’-DFUR）

吉西他滨（Gemcitabine，GEM）

干扰素α（Interferon α，IFN-α）＞5百万 ＜1千万 IU/m2

伊莎匹隆（Ixabepilone）

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）＞50 mg/m2 ＜250 mg/m2

丝裂霉素（Mitomycin，MMC）

米托蒽醌（Mitoxantrone，MIT）

紫杉醇（Paclitaxel,PTX）

白蛋白紫杉醇（Paclitaxel-albumin）

培美曲塞（Pemetrexed,PMT）

喷司他丁（Pentostatin）

普拉曲沙（Pralatrexate）

Romidepsin（Istodax®)

噻替派（Thiotepa，TSPA）

拓扑替康（Topotecan，TPT）
 
极低度

（＜10%）
 阿仑单抗（Alemtuzumab）

天冬酰胺酶（Asparaginase）

贝伐单抗（Bevacizumab，Bev）

博莱霉素（Bleomycin，BLM）

硼替佐米(Bortezomib)

西妥昔单抗（Cetuximab）

克拉屈滨（二氯脱氧腺苷）(Cladribine, 2-chlorodeoxyadenosine)

阿糖胞苷（Cytarabine，Ara-C）＜100 mg/m2

地西他滨（Decitabine）

白介素-2融合毒素（Denileukin diftitox）

右丙亚胺（Dexrazoxane）

氟达拉滨（Fludarabine）

干扰素α（Interferon α，IFN-α）≤5百万 IU/m2

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）≤50 mg/m2

奈拉滨（Nelarabine）

帕尼单抗（Panitumumab）

培门冬酶（Pegaspargase）

长效干扰素（Peginterferon）

利妥昔单抗（Rituximab）

替西罗莫司（Temsirolimus）

曲妥珠单抗（Trastuzumab）

戊柔比星（Valrubicin）

长春花碱（Vinblastine，VLB）

长春新碱（Vincristine，VCR）

长春瑞滨（Vinorelbine，VNR）

表2  口服抗肿瘤药物致吐性分类

致吐风险
 药物
 
中-高度
 六甲蜜胺（Altretamine）

白消安（Bulsufan）≥4 mg/d

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）≥100 mg/m2/d

雌二醇氮芥（Estramustine）

依托泊甙（Etoposide，VP-16）

洛莫司汀(Lomustine,CCNU)（单日）

甲基苄肼（丙卡巴嗪）（Procabazine,PCB或PCZ）

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）＞75 mg/m2/d
 
极低-低度
 贝沙罗汀（Bexarotene）

白消安（Bulsufan）＜4 mg/d

卡培他滨（Capecitabine，CAPE）

苯丁酸氮芥（Chlorambucil，CLB）

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）＜100 mg/m2/d

达沙替尼（Dasatinib）

厄洛替尼（Erlotinib）

依维莫司（Everolimus）

氟达拉滨（Fludarabine）

吉非替尼（Gefitinib）

羟基脲（Hydroxyurea，HU）

伊马替尼（Imatinib）

拉帕替尼（Lapatinib）

来那度胺(Lenalidomide)

美法兰（Melphalan，Mel）

巯嘌呤（Mercaptopurine，6-MP）

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）

尼洛替尼（Nilotinib）

帕唑帕尼（Pazopanib）

索拉非尼（Sorafenib）

舒尼替尼（Sunitinib）

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）≤75 mg/m2/d

沙利度胺（Thalidomide）

硫鸟嘌呤（Thioguanine，6-TG）

拓扑替康（Topotacan，TPT）

维甲酸（Tretinoin）

伏立诺他（Vorinostat）

2.控制癌症患者化疗呕吐的基本原则

预防恶心、呕吐才是根本目标，接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能分别持续2天和3天，化疗呕吐风险期需要止吐治疗贯穿始终。多药方案化疗诱发的恶心、呕吐，其治疗方案要基于致吐风险最高的药物制订。此外，还需注意癌症患者其他潜在的致吐因素，包括肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、尿毒症、阿片类麻醉药物的使用、胃部疾病、精神心理因素等。

3.化疗呕吐防治指南

3.1、高致吐风险静脉化疗

高致吐风险静脉化疗前推荐5-HT3受体拮抗剂+类固醇+NK-1受体拮抗剂三类药物联合止吐治疗。推荐的4种5-HT3受体拮抗剂多拉司琼（Dolasetron）、格拉司琼（Granisetron）、昂丹司琼（Ondansetron）、帕洛诺司琼(Palonosetron)控制急性呕吐的作用相似，可任选其一。类固醇药物推荐地塞米松。NK-1受体拮抗剂推荐阿瑞吡坦口服或其前体药物福沙吡坦静脉注射。在三药联合基础上，可根据患者实际情况在化疗第1-4天合用镇静剂罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。

3.2、中度致吐风险静脉化疗

中度致吐风险静脉化疗第1天推荐5-HT3受体拮抗剂+类固醇±NK-1受体拮抗剂联合止吐治疗。类固醇药物推荐化疗第1天使用地塞米松。卡铂(CBP)、顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)、异环磷酰胺(IFO)、伊立替康(CPT-11)或甲氨蝶呤(MTX)等药物化疗时，可增加NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦或福沙吡坦。

化疗第2-3天推荐5-HT3受体拮抗剂或类固醇单药治疗。值得注意的是，不推荐化疗期间每天使用帕洛诺司琼，该药半衰期为40小时，根本无需连续用药，控制延迟性呕吐较第一代5-HT3受体拮抗剂优势明显。类固醇药物推荐地塞米松，如果第1天已使用NK-1受体拮抗剂，也推荐阿瑞吡坦±地塞米松。

3.3、低度或极低度致吐风险静脉化疗

低度致吐风险静脉化疗前不推荐使用5-HT3受体拮抗剂，推荐地塞米松、胃复安、丙氯拉嗪、苯海拉明等药物，必要时合用罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。

3.4、口服化疗

高-中度致吐风险化疗推荐化疗前和后续每天使用5-HT3受体拮抗剂，低-极低度致吐风险化疗如出现恶心、呕吐，推荐使用胃复安、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要时合用罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。持续恶心、呕吐者推荐口服5-HT3受体拮抗剂。口服与静脉化疗联合应用者，应该使用静脉化疗推荐的止吐治疗。多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需要预防性止吐治疗。

3.5、爆发性CINV的治疗

爆发性CINV是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。预防比治疗更重要，也更容易。一般处理原则是联合应用不同作用机理的其他有效的止吐药物,包括抗精神病药物、苯二氮卓类药物、大麻酚药物、多巴胺受体拮抗剂、吩噻嗪类药物、5-HT3受体拮抗剂、类固醇药物，各类药物并无优劣之分。治疗爆发性CINV强调按时给药，而非按需给药。若恶心、呕吐得到控制，继续原方案治疗，反之则应使用高一级止吐治疗。若频繁呕吐无法口服药物，直肠或静脉用药更为合适，同时需要保证足够的入液量，防治电解质紊乱。在下一周期化疗前，需要重新评估本次化疗止吐方案的疗效，疗效不佳需要更换止吐药物。此外，需要注意各种与爆发性CINV相关的非化疗因素，诸如脑转移、电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或胃肠道功能异常等。
止吐疗效不佳时推荐采取以下措施：
①既往未用阿瑞吡坦者可加用该药；
②加用其他止吐药物；
③调整5-HT3受体拮抗剂使用的强度或频率，或换用其他同类药物；
④如果患者接受的是姑息性化疗，可以考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗方案；
⑤止吐药物同时合用抗焦虑药物。

4.放疗诱导的恶心、呕吐（Radiation-induced nausea and vomiting,RINV）防治指南

预防RINV的关键是放疗部位和放疗是否合并化疗，放化疗联合应用时可参考CINV的防治指南。上腹部或全身放疗均推荐每天口服昂丹司琼或格拉司琼，必要时口服地塞米松。其他部位放疗不推荐预防用药，出现爆发性呕吐推荐每天口服昂丹司琼。

5.预期性呕吐的防治

每周期化疗期间采取最佳的止吐治疗是防止预期性呕吐的关键。行为治疗包括放松疗法、系统脱敏，催眠、遐想，音乐治疗，针灸、针压治疗。药物治疗目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑或在治疗前一晚和当天早晨口服罗拉西泮。

6.处理多日化疗呕吐的治疗原则

接受多日化疗的患者将面临急性和延迟性呕吐双重风险，致吐性与化疗药物和使用顺序有关。化疗首日过后急性和延迟性呕吐将会重叠，延迟性呕吐的治疗方案需要参考上周期化疗呕吐的严重程度制订。对于中、高度致吐风险的化疗，5-HT3受体拮抗剂推荐在每天化疗前最先使用，地塞米松每天使用1次；对延迟性呕吐风险较高的化疗，地塞米松在化疗结束后再使用2-3天。若化疗方案中已包含糖皮质激素，不推荐加入地塞米松。帕洛诺司琼避免了以往在多日化疗中需要每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂的烦琐，阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗,可以和5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用。

7.结语

2003年第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼和第1个NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦的上市为防治CINV提供了强有力的武器，尤其是对控制延迟性呕吐有了新突破，预期性和难治性CINV目前仍是急需解决的难题。美国NCCN以循证医学为准则，每年更新止吐临床实践指南，我们通过学习和借鉴，不断更新知识和理念，结合中国临床实际，做好CINV的规范化、个体化治疗。

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