近年来，生靶向治疗已经成为肿瘤治疗研究的热点。随着对淋巴细胞生物学功能认识的深入，许多淋巴瘤治疗相关靶点、通路先后被鉴定出来，目前研究的热点有：细胞表面受体、信号转导分子、基因表达调节、蛋白降解调节、细胞凋亡调节及淋巴瘤免疫治疗等。本文拟对近年来出现的淋巴瘤治疗相关靶点及相应药物的研究进展进行简要综述。

一、 单克隆抗体研究进展

抗肿瘤抗体的作用机制包括：ADCC效应、CDC效应、疫苗样效应、直接的细胞毒效应及增强靶细胞对放化疗的敏感性。自从美罗华上市以来，B细胞淋巴瘤的临床疗效得到大大提高，但仍有一些患者出现对美罗华的耐药。目前，一些新型的抗CD20抗体及针对其他靶点的抗淋巴瘤抗体陆续被推出，初步研究结果令人充满希望。

(一) 新型抗CD20抗体

目前已有多种第二代抗CD20抗体进入临床前或临床研究阶段。Atumumab为人源化抗CD20单克隆抗体，与CD20相结合的表位更靠近细胞膜，同美罗华相比其CDC效应得到明显加强。另一个正在进行临床试验的抗CD20单抗为Ofatumumab。在Ofatumumab治疗复发或难治FL的I/II期临床试验中，其毒性与美罗华类似，在可评价的36例患者中有15例出现客观反应，其中14例既往接受美罗华治疗的患者仍有8例显效，目前正在FL中进行III期试验。人源化IgG1单克隆抗体veltuzumab拥有与美罗华相同的抗原表位，临床前期研究表明其抗肿瘤活性与美罗华类似。值得注意的是，低剂量的veltuzumab(低于美罗华常规剂量)对惰性淋巴瘤同样疗效。在一项I/II期临床试验中，共招募了68例复发B细胞NHL，80-750mg/m2剂量水平的veltuzumab均具有明显的疗效。皮下应用低剂量veltuzumab的临床试验正在进行。

由于ADCC效应是美罗华重要的作用机制之一，一些研究拟通过提高抗体与Fc受体的亲和力以提高其ADCC效应。IgG1型抗体介导的ADCC效应与Fc区天冬酰胺连接的寡糖有关。包括美罗华在内的大多数单克隆抗体都是由CHO细胞制备的，这类抗体的岩藻糖基化水平很高，去除岩藻糖能提高其ADCC效应。GA101是一种经过基因工程处理的单抗，其高表达的β-1,4-N-乙酰葡糖胺转移酶能引起抗体Fc区发生果糖化、绞链区构象改变，提高了抗体的ADCC效应及凋亡诱导能力。AME-133是人源化的IgG1型抗体，其与CD20的亲和力比美罗华高5-10倍，同时其Fc区具备与CD16相结合的能力。临床前期研究表明，AME-133比美罗华具有更强的NK细胞激活能力，并能够克服Fc受体多态现象对其疗效的影响。目前AME-133正在复发FL中进行I/II期临床试验。这些经过修饰后的抗CD20抗体期望能够在免疫效应细胞状态欠佳的患者中具有较好的临床疗效。

(二) 非靶向CD20的抗体

CD22在正常或恶性B细胞中广泛表达，与B细胞的活化及粘附相关。依帕珠单抗(epratuzumab)是一种人源化抗CD22的IgG1型抗体，临床前研究表明其具有明显的ADCC效应和细胞毒效应。I/II期临床试验表明不同剂量水平的依帕珠单抗在FL及DLBCL中均显示出客观疗效。依帕珠单抗与美罗华联合应用在复发或难治淋巴瘤中的II期临床试验也显示出了较好的疗效。2008年ASCO会议报道了依帕珠单抗、美罗华联合CHOP方案(ER-CHOP方案)在初治DLBCL中的II期临床试验结果，其血液学毒性包括4度中性粒细胞减少，3-4度的贫血和血小板减少，非血液学毒性有：神经感觉障碍、疲劳及呕吐。中期结果分析有34例可以评价疗效，16例取得CR，3例CRu，13例PR 及2例SD，ORR为94%。与单用美罗华相比，两者合用并未发现毒性增加。

在恶性T和B淋巴细胞中运用免疫组化法均能检测到CD40的表达，CD40被认为与细胞的增殖及分化相关。SGN-40是一种人源化IgG1型抗CD40抗体，临床前研究表明其对淋巴瘤细胞具有明显的杀伤效应。SGN-40治疗复发或难治B细胞NHL的I期临床试验结果显示其毒性可以耐受，部分患者可观察到客观疗效。目前正在DLBCL中进行两项II期临床试验，一项为SGN-40单用，另一项为SGN-40与细胞毒性药物联合应用。

CD80为淋巴瘤治疗中的另一靶点，其表达在不同时期的B细胞和霍奇金淋巴瘤细胞表面，其参与T和B淋巴细胞的激活。Galiximab是一种人-灵长类嵌合型抗CD80抗体，在复发FL中具有较好的安全性和有效性。临床前研究显示美罗华与Galiximab联用具有明显的优势，I/II期临床试验结果显示两者合用耐受性良好，具有较高的RR和较长的PFS。目前正在复发FL中进行III期临床试验比较美罗华联合Galiximab与美罗华单用之间的疗效。CALGB正在进行美罗华联合Galiximab治疗初治FL的临床试验。

目前治疗性单克隆抗体在NHL中已取得巨大的成功。然而，抗体的加入明显的增加了血液学和非血液学毒性，阻碍了其与标准化疗方案的联合应用。一些新型抗体的出现为我们提供了更多的选择，如何优化使用这些抗体又成了摆在我们面前的难题。新型抗CD20抗体理论上较美罗华能提高疗效，但还需要随机对照研究或在美罗华耐药患者中进行临床研究以确定疗效。针对不同靶点单克隆抗体的出现为抗体的联合应用提供了可能，目前进行的试验都是采用美罗华联合其他抗体，这种联用是否是最有效、最经济的呢？目前也不明确，需要进一步探讨。

二、 哺乳动物雷帕霉素抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target ofrapamycin, mTOR)是将外界刺激信号转化为细胞生长、代谢反应的重要信号通路。mTOR能够被PI3K/AKT信号通路上调，被AMPK通路抑制。在淋巴瘤中，mTOR上游信号通路异常非常常见，包括：PI3K/AKT信号上调、AKT抑制剂PTEN丢失。阻断mTOR 可导致的下游效应包括：抑制蛋白翻译，抑制细胞周期素依赖激酶活性，抑制Rb蛋白磷酸化及促进cyclin D1更新，最终引起 CDK4/cyclin D1 复合物功能异常，导致细胞周期停滞。临床研究表明mTOR抑制剂在淋巴瘤中单独应用具有一定疗效。在一项mTOR抑制剂的II期临床试验中，34例复发套细胞淋巴瘤患者中取得客观反应的有13例。所有患者均接受250mg的temsirolimus，每周一次，直至肿瘤进展。客观反应大多发生在第1程治疗后，中位进展时间及中位生存时间分别为6.5个月和12个月。为降低药物毒性，下一步试验正在进行降低药物剂量、延长使用时间的可能性。另外，mTOR抑制剂everolimus，mTOR抑制剂与其他抗肿瘤药物如美罗华联用的临床试验也正在进行中。

三、 NF-κB信号通路抑制剂

NF-κB家族包括五个成员：p65 (RelA)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)，正常情况下其在胞浆中可形成同或异二聚体，与IκB结合处于失活状态。当细胞接受应急信号后，I-κB激酶发生磷酸化而被激活，导致I-κB磷酸化、降解并与NF-κB分离,NF-κB释放后转位到细胞核诱导目的基因表达，包括激活生长因子、应激反应酶、细胞粘附分子和凋亡抑制因子等多种基因表达。NF-κB在一些淋巴瘤细胞中存在异常的激活，其在淋巴瘤的发生、发展及耐药性的形成中扮演着重要的角色。在活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(activated B-cell like (ABC) diffuse large B-cell lymphomas，ABC DLBCL)中，其特征性的基因表达改变引起持续的I-κB激酶激活，导致NF-κB蛋白在核内蓄积，NF-κB通过诱导Bcl-2及IAP家族相关蛋白表达，从而抑制细胞凋亡。NF-κB信号通路是非常具有吸引力的淋巴瘤治疗靶点，目前已有I-κB激酶抑制剂及JAK通路抑制剂类药物进入临床研究，体外试验表明其对ABCDLBCL淋巴瘤细胞具有很强的抗瘤活性。由于NF-κB通路拥有广泛的生物学活性，特别是其在免疫系统的作用，使寻找到一个真正的NF-κB选择性抑制剂具有一定的困难。另外，蛋白激酶C抑制剂类药物如：G06976、LY317615(enzastaurine)，因具有抑制I-κB激酶活性的功能，能降低I-κB的磷酸化，从而抑制NF-κB的激活。目前LY317615正在DLBcl中进行Ⅱ期临床试验。

四、 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂

   
组蛋白能够与DNA相结合从而抑制基因转录，组蛋白赖氨酸残基发生乙酰化后使其从DNA结合位点发生分离，导致染色体结构疏松而利于转录。组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰化酶(histone acetylases，HATs)催化，脱乙酰化由组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化。许多淋巴瘤细胞中都存在组蛋白脱乙酰化功能异常，从而阻滞基因转录。运用组蛋白脱乙酰化酶抑制剂能够解除基因转录阻滞，使淋巴瘤细胞恢复正常的基因转录模式。组蛋白脱乙酰化酶抑制剂能够通过上调CDK抑制蛋白p21及p27的表达，从而上调细胞凋亡相关蛋白的表达并下调凋亡抑制蛋白的表达。值得注意的是，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂对其他受乙酰化作用影响的蛋白如p53、NF-κB、HSP90及β-catenin蛋白，同样也具有调节作用。FDA已于2006年批准组蛋白脱乙酰化酶抑制剂类药物Zolinza(vorinostat)上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴(cutaneous
T-cell lymphoma，CTCL)。在复发或难治的CTCL中，Zolinza单药治疗的应答率在25-30%之间，在非应答患者中发现疾病稳定的持续时间较长，部分可达数月。其他该类药物如：MGCD0103、Romidepsin，也正在进行临床试验。临床前研究发现，HDAC抑制剂诱导细胞染色体松解后，使这些细胞对细胞毒性药物更加敏感，因此HDAC抑制剂与细胞毒性药物可能具有协同作用。但目前研究更倾向于将HDAC抑制剂和其他靶向药物联合使用，例如CDK抑制剂，Hsp90拮抗剂，蛋白酶体抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat和RXR选择性激动剂bexarotene是分别被批准上市治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物，在2008年ASCO会议报道了关于这两种药物联用在皮肤T细胞淋巴瘤中的I期临床研究结果。共收治有19例进展、复发或难治的皮肤T细胞淋巴瘤患者，可评价患者为18例，其中1例CR，3例PR，12例SD及2例PD。

五、 蛋白酶体抑制剂

泛素-蛋白酶体通路是真核细胞蛋白降解的主要场所，一些与细胞周期相关的蛋白，如细胞周期素、CDK、p21、p27及p53等都在蛋白酶体中降解，这些蛋白的有序降解影响着细胞周期进程。
 
蛋白酶体还可通过调节NF-κB的水平而影响基因转录。抑制蛋白酶体活性可产生抗肿瘤效果，具体表现为：诱导细胞凋亡，通过下调与细胞粘附、迁移及血管生成相关基因的表达从而抑制细胞的存活与增殖。蛋白酶体抑制剂类药物硼替佐米对多种淋巴瘤细胞都具有杀伤作用，具体作用机制包括：抑制细胞周期进程、诱导细胞凋亡、抑制NF-κB活性及抗血管生成作用。硼替佐米单药对套细胞淋巴瘤具有很好的疗效，应答率在30-40%之间，对那些复发或难治性套细胞淋巴瘤也同样具有一定的疗效。主要的不良反应包括：周围神经病变、疲乏及血小板降低。

在2008年ASCO会议上有两例含硼替佐米化疗方案报道;

方案之一为硼替佐米联合氟达拉滨加或不加美罗华在复发或难治的惰性和套细胞淋巴瘤中的应用，该方案共入组23例患者，到目前可评价的有17例，其中CR 3例，PR 4例，SD 8例，PD2例。

方案之二为硼替佐米联合美罗华、环磷酰胺及强的松在复发或难治惰性和套细胞淋巴瘤中的应用，根据硼替佐米的给药方法分为两个亚组。到目前为止，第1组可评价的患者有12例，其中2例取得CR，5例PR及5例SD；第2组可评价的患者有15例，其中3例取得CR，8例PR，3例SD及1例PD。上述两个临床试验结果提示，含硼替佐米的化疗方案在复发或难治的惰性和套细胞淋巴瘤中安全有效，需要进一步探讨硼替佐米在联合化疗中的剂量及与何种化疗方案联合最有效。新一代蛋白酶体抑制剂carfilzomib也已经进入临床试验，其与硼替佐米相比对蛋白酶体具有更强的抑制作用，对硼替佐米耐药的细胞株其仍然有效，进一步的临床研究结果值得期待。另外，关于硼替佐米与其他靶向治疗药物如组蛋白脱乙酰化酶抑制剂及凋亡抑制剂联合应用的研究也正在进行。

六、 热休克蛋白抑制剂

HSP90是一种广泛存在的、进化保守的分子伴侣，细胞生长、分化及增殖相关蛋白的稳定及功能执行中都需要HSP90的参与。一些与淋巴瘤细胞存活相关的突变蛋白也需要HSP90的存在才能发挥功能。HSP90在失活状态下，其N末端与ATP相结合。当ATP被水解发生解离后，HSP90构象发生改变与底物结合，HSP90的底物包括：受体酪氨酸激酶、丝苏氨酸激酶、信号转导蛋白、突变的致癌蛋白、染色体易位形成的嵌合蛋白激酶、类固醇受体、细胞周期蛋白依赖性激酶、转录因子及端粒末端转移酶的催化亚基。抑制HSP90能够使蛋白酶体通路对上述底物的降解作用加强。运用HSP90拮抗剂治疗淋巴瘤，能够引起细胞周期停滞、诱导细胞分化或凋亡，恶性肿瘤细胞较其来源的正常细胞对HSP90拮抗剂更加敏感。目前正在进行临床前研究的HSP90抑制剂有NSC 330507，NSC 330507为酪氨酸激酶抑制剂，能与热休克蛋白HSP90 结合，导致HSP90 和癌蛋白所形成的异源二聚体不稳定，使癌蛋白更容易被降解。

七、 凋亡诱导剂

   
凋亡异常在淋巴瘤发病过程中扮演重要的角色，使淋巴瘤细胞恢复正常程序化死亡是目前淋巴瘤治疗研究的方向之一。Bcl-2和Bcl-XL的高表达在肿瘤发生及耐药性形成等方面起重要作用，而正常细胞Bcl-2和Bcl-XL的表达低，其生长对Bcl-2和Bcl-XL无明显依赖性。

因此，特异性针对Bcl-2和Bcl-XL靶点的药物可能重建肿瘤对化、放疗的敏感性而无明显副作用。最具有代表性的靶点是抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL及Mcl-1蛋白的BH3结构域，已有多种靶向BH3结构域的小分子抑制剂显示出具有抗肿瘤活性，初步结果令人振奋。

针对该靶点的药物有反义寡核苷酸及小分子拮抗剂。

G3139是靶向Bcl-2第6个外显子开放读码框架的反义寡核苷酸，Ⅰ期临床试验表明其与许多化疗药物都具有协同作用。Ⅱ期临床研究提示淋巴瘤患者对G3139耐受性良好，对复发或难治性套细胞淋巴瘤患者有效，对未接受过化疗的患者效果更好，在大多数显效的患者中都发现伴有Bcl-2表达的下调。与反义寡核苷酸类药物相比，小分子阻断剂具有更好的生物利用度、稳定性、低成本、以及能穿透血脑屏障等优势。ABT-263作为一种口服小分子Bcl-2家族蛋白抑制剂，能与Bcl-2的BH3结构域相结合，阻止BH3结构域发挥调节位点的功能，从而诱导细胞凋亡。2008年ASCO会议上报道了ABT-263在复发或难治淋巴瘤I期临床试验初步结果，ABT-263对淋巴瘤具有一定的疗效，主要的不良反应为血小板降低，呈剂量依赖性。另外，棉酚(gossypol)也能与Bcl-2的BH3结构域相结合，抑制BH3肽段的功能从而诱导细胞发生凋亡，棉酚的半合成类似物如apogossypol也具有类似的功能，目前棉酚正在进行Ⅱ期临床试验。

八、 免疫调节剂

目前在淋巴瘤中研究最广泛的免疫调节剂类药物为沙立度胺(thalidomide)和来那度胺(Lenalidomide)。其具体的作用机制目前仍不明确，可能包括：对某些细胞具有直接的细胞毒作用、通过影响细胞因子与免疫细胞而发挥免疫调节作用、通过下调VEGF的表达发挥抗血管生成作用。来那度胺与沙利度胺相比，其抗癌作用更强而不良反应更小，目前已在欧美批准上市用于多发性骨髓瘤的治疗。来那度胺对多种类型的淋巴瘤，如MCL、FL、DLBCL、PTCL等都具有明显的抗肿瘤活性，目前正在进行II期临床试验。2008年ASCO会议上报道了来那度胺在复发或难治NHL中的初步结果，在可评价临床疗效的46例患者中，有13例患者出现客观应答，10例病情稳定。来那度胺对于那些肿瘤负荷较小或应用美罗华治疗后取得较长缓解时间的患者疗效较好。主要的不良反应有骨髓抑制、脱水、疲乏及血栓栓塞风险增加。来那度胺其在复发或难治性淋巴瘤中的客观反应率在25-50%之间，考虑到其口服给药的特性，其在淋巴瘤的联合化疗及维持治疗中可能具有较大的潜力。

近十几年来，恶性淋巴瘤的诊断和治疗已获得极大的进展。

由于对恶性淋巴瘤的生物学本质的深入认识, 使许多淋巴瘤治疗相关靶点、通路被发现；许多针对相应靶点、通路的药物被研发推出。因此，生物靶向治疗目前已经成为目前恶性淋巴瘤治疗最有潜力的研究方向。靶向治疗和常规化疗联合而形成的现代免疫化疗已逐步成为许多类型恶性淋巴瘤的先进治疗方法，并为其提供了更多的治愈机会或更好的疗效。今后，进一步研发新型的生物靶向治疗药物、以及研究如何将各种生物治疗和常规治疗方法有机结合起来, 进行科学的综合治疗和个体化治疗将会是今后的主要研究方向。