近年来，结直肠癌内科治疗进展颇快，化疗新药 奥沙利铂 和 依立替康 相继获准治疗结直肠癌。 5-Fu 和甲酰四氢叶酸钙（ 5-Fu/LV ）、卡培他滨、奥沙利铂和依立替康是四种治疗结直肠癌的有效药物，由以上药物组成的化疗方案是目前常用的一、二线治疗方案。在转移性结直肠癌的治疗不同阶段（一、二线治疗）均能用这些药物治疗，生存期可提高至 21 个月。但是， 结直肠癌 的 内科治疗仍面临巨大挑战。 随着肿瘤分子生物学深入研究和认识，尤其 阐明了 分子信号通路对肿瘤细胞 增殖和生长的作用机理，继而为其特异性靶点而设计的分子靶向药物的开发，已经开创了 临床肿瘤治疗的新领域。 分子靶向药物 已进入 结直肠癌 治疗的临床研究并取得了临床疗效。

1 ．抗 VEGF 单克隆抗体

实验研究提示，单克隆抗体（ mAb ）结合血管内皮生长因子（ VEGF ）以抑制肿瘤血管生成，可抑制肿瘤生长。贝伐单抗（ Bevacizumab ， Avastin ）是一人源化的 mAb ，与 VEGF 结合以阻断 VEGF 与其受体结合。一项Ⅱ期试验评价贝伐单抗联合 5-Fu/LV 一线治疗 104 例转移性结直肠癌。病人随机分为三组， 36 例对照组单用 5-Fu/LV ， 5-Fu 500mg/m2 ， LV 500mg/m2 ，每周一次，连续 6 周，每 8 周重复，为一周期，治疗直至疾病进展或达到 6 个周期。试验组分两个不同剂量的贝伐单抗与 5-Fu/LV 联合，其中 35 例接受贝伐单抗 5mg/kg ， 33 例 10mg/kg ，每 2 周重复，直至疾病进展或至 48 周。加用贝伐单抗可提高有效率，延长中位肿瘤进展时间（ TTP ）和中位生存期（ MST ）。暂时鼻出血发生率，对照组 11% ，试验组中 5mg/kg 组 46% ， 10mg/kg 组 53% 。其他出血事件在试验组较高些，但总体耐受性良好。一项Ⅲ期临床试验评价贝伐单抗联合 IFL 方案（伊立替康、 5-Fu/LV ）治疗 925 例转移性结直肠癌，两组为 IFL 方案联合贝伐单抗（ 5mg/kg ），每 2 周重复或联合安慰剂治疗。第三组病人接受 5-Fu/LV 联合贝伐单抗。与安慰剂组比较，联合贝伐单抗组生存期显著延长。中位生存期安慰剂组为 15.6 个月，联合组为 20.3 个月（ P=0.00003 ， HR ＝ 0.65 ）。 TTP （ 6.24 个月比 10.4 个月， P<0.00001 ， HR=0.54 ）。有效率（ RR ）也提高（ 34.7% 比 44.9% ， P=0.0029 ），缓解期也有提高（ 7.1 个月比 10.4 个月， P=0.0014 ）。虽然联用贝伐单抗组 3 度高血压常见，但口服用药容易控制症状。其中 393 例接受贝伐单抗加 IFL 方案的有 1.5% 的肠穿孔而单用 IFL 方案没有发生，故尚需深入研究确定真正发生率和临床意义。 2005 年第 41 届 ASCO 年会上 Giantonio 报告对以往接受化疗的晚期 结直肠癌 病人（二线治疗）采用贝伐单抗（ 10 mg/kg ）联合 FOLFOX4 方案（ 289 例， A 组）、 FOLFOX4 化疗（ 290 例， B 组）和贝伐单抗单药（ 243 例， C 组）治疗（ E3200 试验）。结果显示，中位随访 18.7 个月后，联合应用贝伐单抗和化疗的病人较单用化疗及单用贝伐单抗的病人有明显的生存优势， 3 组中位生存时间分别为 12.9 、 10.8 和 10.2 个月， A 比 B ， P ＝ 0.0018 ；中位无进展生存期（ PFS ）分别为 7.2 、 4.8 和 2.7 个月， A 比 B ， P ＝ 0.0001 ； RR 分别为 21.8% 、 9.2% 和 3% ， A 比 B ， P ＝ 0.0001 。 Giantonio 认为，该试验结果的重要性在于采用了 FOLFOX4 方案近年来公认的一线治疗转移性 结直肠癌 的有效方案，尽管是一个二线治疗试验，但却是第一项贝伐单抗联合 FOLFOX4 方案的Ⅲ期临床研究，其在生存方面的优势提示在 FOLFOX4 一线治疗 结直肠癌 的基础上加用贝伐单抗可能优于单用 FOLFOX4 方案。

贝伐单抗的主要的不良反应：鼻出血、高血压、蛋白尿及其它常见的不良反应如乏力、疼痛、腹泻、和白细胞减少等，少见的严重不良反应有：胃肠穿孔（ 2% ）和创伤延迟愈合（ 1% ）。此外，在贝伐单抗联合化疗对其它肿瘤如乳腺癌和肺癌的病例中，可见部分的肿瘤出血，在使用过蒽环类化疗药或联合治疗方案内有蒽环类化疗药物的患者中，有少量患者出现心力衰竭（ 2% ）。但 Hurwitz 等报告，患者手术后 28 ～ 60 天接受贝伐单抗治疗，出血发生率并不显著增加。因此，仍然认为贝伐单抗安全性较好。推荐剂量为 5 mg/kg ，每 2 周静脉注射 1 次直至疾病进展。贝伐单抗应在术后 28 天以后使用，且伤口完全愈合。贝伐单抗需用 100ml 0.9% 的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。贝伐单抗不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过 90 分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过 60 分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过 30 分钟即可。 2006 年 NCCN 指南第 2 版推荐晚期结直肠癌一线治疗以下方案与贝伐单抗联合： FOLFOX + 贝伐单抗 、 FOLFIRI （ 伊立替康、 5-Fu/LV ） + 贝伐单抗 、 IFL + 贝伐单抗 、 5-FU/LV + 贝伐单抗 、 CAPOX （ 卡培他滨 + 奥沙利铂） + 贝伐单抗。对于同时有肝、肺转移且能一并手术切除的 M1 患者可选用 FOLFIRI 或 FOLFOX + 贝伐单抗新辅助治疗。

目前贝伐单抗治疗结直肠癌的研究正在联合其他化疗方案，如 FOLFOX 方案（奥沙利铂、 5-Fu/LV ）和 XELOX 方案（奥沙利铂、卡培他滨）的一线治疗以及与放疗联合。对于手术切除后的 B ， C 期结直肠癌，评价贝伐单抗是否提高奥沙利铂为基础的辅助化疗疗效的临床试验也正在计划中。

2 ． VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂

PTK787/ZK222584 （ PTK/ZK ）是一种新的 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂。这种化合物具有突出的化学稳定性，保存期可长达 30 年，其活性也不会丧失。通过 VEGFR 激酶 ATP 结合位点的对接活性， PTK/ZK 能抑制所有的 3 类 VEGF 以及 FLT4 、 PDGFRβ 与 c-kit ，动物实验显示， PTK/ZK 产生的血管生成抑制大约是 50% ～ 60% ，实验鼠肿瘤转移后的血管形成降低，转移的血管系统渗透性减少，并不影响伤口愈合。

PTK/ZK 联合 FOLFOX 方案对 28 例结直肠癌病人的Ⅰ期试验中， 4% 患者 CR ， 40%PR ， 29%SD 。病情进展的中位时间是 11 个月，中位生存时间是 16.6 个月。 Schleucher 等报告以 PTK/ZK 联合 FOLFIRI 方案作为一线治疗转移性结直肠癌的Ⅰ / Ⅱ期临床试验，显示 PTK/ZK 安全，耐受性较好，取得 33% PR ， 42% SD 的初步临床疗效。但 2005 年第 41 届 ASCO 年会上，报告了一项 PTK/ZK 加 FOLFOX 治疗 1168 例伊立替康治疗失败转移性结直肠癌病人的二线治疗临床试验（ CONFIRM-1 试验 ），结果显示虽然 PTK/ZK+FOLFOX4 组在肿瘤 PFS 延长了 12% （ PFS 7.7 比 7.6 ），但未显示出统计学差异。研究者认为对于 PTK/ZK 还需要待 2006 年分析生存期结果后做出更充分的评价。

3 ．抗 EGFR 单克隆抗体

    结直肠癌有 25% ～ 77% 的表皮生长因子受体（ EGFR ）过度表达，而过度表达与恶变有关。西妥昔单抗（ Cetuximab 、 Erbitux 、 C-225 ）是嵌合型单克隆抗体，可结合 EGFR 以阻止 EGF 激活受体，抑制下游信号传导从而干扰肿瘤生长、侵袭和转移，细胞修复和血管生成。体内外实验研究提示西妥昔单抗联合常规化疗药物和放疗具有协同抗肿瘤作用。一项Ⅱ期试验评价西妥昔单抗加 FOLFIRI 方案（伊立替康、 5-Fu/LV ）一线治疗 EGFR 阳性转移性结直肠癌。 18 例病人评价疗效， 12 例 PR ，西妥昔单抗联合 FOLFIRI 方案是安全有效的。一项 121 例对 5-Fu 和伊立替康耐药的结直肠癌的二线治疗的Ⅱ期试验，伊立替康剂量不变，加用西妥昔单抗， PR 17% ， SD 31% 。伊立替康耐药的 105 例中，单药 PR11% ，大多数病人免疫组化 EGFR 阳性。免疫组化 EGFR 表达强度（ 1+ ， 2+ ， 3+ ）与疗效之间并无差异。在一个较大的随机Ⅱ期试验中， 329 例伊立替康耐药的转移性结直肠癌病人随机以 2:1 的比例分为西妥昔单抗加伊立替康和单用西妥昔单抗。联合用药组和单用西妥昔单抗比较， PR 率明显提高（ 22.9% 比 10.8% ， P=0.0074 ）。疾病控制率（ CR+PR+SD ）联合用药组显著优于单用西妥昔单抗组（ 55% 比 32.4% ， P=0.0001 ）。中位 TTP 分别为 4.1 个月和 1.5 个月（ P<0.0001 ）。西妥昔单抗的主要毒性是痤疮样皮疹和高过敏性。该项试验也显示 EGFR 免疫组化染色强度与疗效无关。应用西妥昔单抗治疗后仍需要确定预测疗效的其它预测指标。

西妥昔单抗与不同的化疗方案联合作为晚期转移性结直肠癌的一线治疗的试验，也显示出肯定的疗效。西妥昔单抗 +FOLFIRI 作为一线治疗转移性结直肠癌的试验中， 22 例患者中 10 例 PR （ 46% ）， 9 例 SD （ 41% ）， 3 例 PD （ 14% ），其中 7 例后期进行手术切除了转移灶。 Cutsem 等报告了另一项多中心Ⅱ期临床试验，联合西妥昔单抗和 FOLFOX4 方案一线治疗 43 例 EGFR 阳性转移性结直肠癌患者，总有效率达 81% ，疾病控制率达 98% 。西妥昔单抗＋ FOLFOX4 一线治疗 EGFR 阳性转移性结直肠癌的Ⅲ期临床试验尚在进行中，初步观察到这种联合不会增加治疗的不良反应，但治疗效果目前还不能评价。另一项联合西妥昔单抗和奥沙利铂、卡培他滨治疗标准化疗失败的 EGFR 阳性转移性结直肠癌试验中， 15 例患者中 PR 27% ， SD 27% ， PD 46% ，进一步的Ⅱ期临床试验正在进行。

无论是单独用药还是与化疗药物联用，参加临床试验的患者均显示出良好的耐受。西妥昔单抗在临床研究中常见的不良反应是皮疹、虚弱、恶心、呕吐、腹痛和腹泻。在极少数患者中，还可能发生致命性的变态反应。主要的副作用包括严重的输液反应（发生率约 5% ， 90% 出现在第一次输注时），包括急性气道阻塞，荨麻疹以及低血压。大约有 <0.5% 的患者出现间质性肺病，如果确定患者出现了间质性肺病，那么需要立刻停药并给与相关处理。皮肤毒性包括痤疮样丘疹，皮肤皲裂以及软组织炎症等，其中痤疮样丘疹的发生率达 88% ，部分皮肤的毒性可以导致其他并发症包括葡萄球菌的感染和脓肿需要切开引流，当出现重度的痤疮样丘疹，可考虑调整药物剂量。临床试验中还发现，痤疮样皮疹的发生和严重程度与西妥昔单抗治疗反应和生存情况密切相关，提示皮疹可作为判断治疗反应和剂量调整的指征。 EGFR 靶向治疗药物治疗效果与皮疹之间的关系还需要进行进一步的验证。由于西妥昔单抗为人 / 鼠嵌合性单抗，尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在可变区的的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体的产生从而影响疗效。 2006 年 NCCN 指南第 2 版推荐西妥昔单抗联合伊立替康用于晚期结直肠癌二、三、四线治疗。

4 ． Panitumumab （ ABX-EGF ）

Panitumumab （ ABX-EGF ）是一个完全人源化的 IgG2 单克隆抗体， ABX-EGF 与 EGFR 具有高度亲和性，可同时阻断 EGF 和 TGF-α 与之结合，且半衰期更长。一项单用 ABX-EGF 的Ⅱ期临床试验的中期分析显示， 44 例 EGFR 过度表达的转移性结直肠癌，既往接受 5-Fu 和伊立替康或奥沙利铂治疗失败， PR4 例（ 10% ）， SD22 例（ 55% ）， PD14 例（ 35% ）。目前正在进行多组Ⅱ / Ⅲ期临床试验分别观察 ABX-EGF 单用及与化疗联合治疗结直肠癌的疗效。

5 ． Matuzumab （ EMD 72000 ）

EMD 72000 是完全人源化的 EGFR 的 IgG1 单抗，可高特异性和高亲和性的阻断 EGFR 与 EGF 的结合，从而抑制 EGFR 下游信号通道。在治疗包括结直肠癌在内的 EGFR 阳性的实体瘤的Ⅰ期临床试验研究显示：显效率达 23% ，稳定率达 27% ，患者容易耐受，进一步的研究尚在进行之中。

6 ． EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼（ Gefitnib ， ZD1839 ， Iressa ，易瑞沙）是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，选择性的抑制 EGFR 酪氨酸激酶，而对其他酪氨酸激酶抑制作用很少。有 4 项研究用 Gefitnib 治疗共 39 例结直肠癌。 12 例临床获益 3 ～ 9 个月。吉非替尼与多种化疗药物如 5-FU 、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨以及其它抗肿瘤药物如 COX-2 抑制剂塞来考昔的联合治疗也显示出令人鼓舞的结果。 Fisher 等报告了一项吉非替尼联合 FOLFOX4 治疗转移性结直肠癌Ⅱ期临床试验， 56 例患者根据既往是否经过治疗分为两组，在未经治疗组中， PR 达 78% （ 21/27 ），在经过既往治疗组中， PR 达 36% （ 8/22 ）。主要的毒性是粒细胞减少（ 53% ）、腹泻（ 49% ）、恶心（ 28% ）和呕吐（ 21% ）。在吉非替尼联合 5-FU/LV 作为一线药物治疗转移性结直肠癌的Ⅰ期临床试验中， 26 例患者中 1 例 CR ， 5 例 PR ， 12 例 SD 。

埃罗替尼（ Erlotinib ， OSI-774 ， Tarceva ）也属于喹唑啉家族复合物，能抑制酪氨酸激酶活性。一项Ⅰ期临床试验观察了埃罗替尼在 40 例实体瘤病人中的疗效，发现有 1 例结直肠癌病人的肝转移灶达到缩小了 30% ，并维持了 11 个月。一项Ⅱ期临床试验中，单用埃罗替尼 150mg/ 天口服治疗 38 例转移性结直肠癌， 39% 的患者达 SD ，并且 SD 的患者疾病中位进展时间达 116 天。另外的埃罗替尼联合卡培他滨、奥沙利铂治疗前期化疗失败的晚期结直肠癌， PR 达 20% ， SD 达 64% 。

在 50% 的结直肠癌病人中检测到 Ras 基因的突变，可以在结直肠癌治疗中把 Ras 作为靶点。 Tipifarnib （ R115577 、 Zarnestra ）可抑制法尼基转移酶活性，故能阻止 Ras 在细胞膜内的定位。在法尼基转移酶阻断活性的影响下， Tipifarnib 能通过 Ras 和其他分子表达抗癌作用。一项联合 Tipifarnib 和细胞毒药物的研究已经发现了良好的毒性耐受；对部分进展期结直肠癌病人有效。但是在一项有 368 名病人按 2 ： 1 入组的随机，双盲，安慰剂对照的Ⅲ期研究中， SD 为 24.3% ，安慰剂对照组为 12.8% ，没有发现总生存期的显著统计学差异（ 5.7 月比 6.1 月； P=0.396 ）。 Tipifarnib 联合伊立替康治疗包括结直肠癌在内的晚期肿瘤的 I 期临床试验已取得初步的疗效， 35 例患者中 3 例 PR ， 14 例 SD 。

其他分子靶向药物，如基质金属蛋白酶（ MMP ）抑制剂 Marmastat （ BB2516 ）、法尼基转移酶抑制剂 Lonafarnib （ SCH66336 ）、选择性环氧化酶 -2 （ COX-2 ）抑制剂罗非昔布（ Rofecoxib ）和塞来昔布（ Celecoxib ）也有Ⅰ、Ⅱ期临床研究，但尚未到达临床研究的成熟阶段，不作赘述。

分子靶向治疗是以肿瘤细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大治疗方法更具有特异性，与化疗比较，具有非细胞毒性和靶向性。临床前研究提示分子靶向药物与一些抗肿瘤细胞毒药物有协同作用，Ⅱ期临床试验表明分子靶向药物单药或联合化疗对 结直肠癌有效，尤其是Ⅲ期临床试验证实贝伐单抗联合 IFL 方案一线治疗转移性 结直肠癌可延长 4 个月的生存期。联合 FOLFOX4 方案二线治疗转移性 结直肠癌也可延长 2.1 个月的生存期。如与 FOLFOX4 联合一线治疗或与多个作用不同靶点的分子靶向药物联合有望进一步提高疗效。需要深入研究的是：应该如何选择合适的患者？如何预测疗效？如何联合序贯用药？如何对于每一个患者做到“个体化”，使疗效最优化？如何解决分子靶向治疗的耐药性问题 ? 总之，随着这些药物的深入研究和应用，将在 结直肠癌治疗中生产重大影响。