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特发性真性性早熟的诊治现状

2010-06-24 15:16:36  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:34  文字大小:【】【】【
简介: 【摘要】 真性性早熟是一种生长发育的异常,表现为青春期特征提前出现和与性别相一致的第二性征出现,同时生长加速、骨龄提前和具备生育能力,其中非器质性病变所致者为特发性或体质性性早熟。近年, ...

【摘要】 真性性早熟是一种生长发育的异常,表现为青春期特征提前出现和与性别相一致的第二性征出现,同时生长加速、骨龄提前和具备生育能力,其中非器质性病变所致者为特发性或体质性性早熟。近年,本病的发病率显著增高。因此病对患者的最终身高和成年后生育能力有影响,所以对此病的早期诊断和及时治疗极为重要。现对其诊治现状进行综述。
  性早熟是指第二性征出现比应有的年龄提早,女孩早于8岁,男孩早于8.5~9.0岁[1]。性早熟可分为真性、假性及部分性3种类型。真性性早熟患儿发育顺序与正常青春期发育相似,但是提前并加速。这是下丘脑-垂体-性腺轴提前发动、功能亢进所致,可导致生殖能力提前出现,其中大部分是下丘脑的神经内分泌功能失调所致,称为特发性性早熟;只有少数是病毒性脑炎、脑膜炎、或下丘脑、松果体部位的肿瘤等器质性病变所致。假性性早熟是性腺肿瘤、肾上腺皮质增生或肿瘤产生大量性激素所致。因大量性激素对下丘脑-垂体产生显著的反馈抑制作用,故患儿不具备生殖能力;另一种较常见的假性性早熟是摄入含有性激素的药物或食物所致,这种情况近年有增多的趋势,多为误服避孕药或含有性激素的药物或食物所致。部分性性早熟主要指单纯性乳房早发育,不伴有其它性征发育及生长加速,可能与患儿下丘脑稳定的负反馈抑制尚未建立,而有暂时性的卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)增高有关。病程多呈自限性。另一种部分性性早熟为单纯性性毛早现,女孩多见,常发生于青春期前的儿童,与肾上腺皮质过早分泌脱氢异雄酮或阴(腋)毛囊受体对该激素过早敏感有关,无须特殊处理。
  特发性性早熟约占全部性早熟病例的80%~90%,以女孩多见。患儿首先乳房发育,继而外生殖器官发育,阴道分泌物增多及阴毛生长,然后月经来潮和腋毛出现[2]。病因可能是由于下丘脑-垂体的促性腺与性腺轴过早成熟,出现LH、FSH升高,并有脉冲分泌。及早发现及时治疗特发性性早熟是为了抑制早熟症候群,抑制第二性征及月经,减缓骨成熟,延缓骨骺的关闭,改善最终身高,保护生育功能。
  现仅对特发性真性性早熟诊断及治疗作一综述。

1 特发性真性性早熟的诊断

1.1 盆腔超声 青春发育期前子宫体积相对稳定,宫颈与宫体长度之比接近1,青春发育期开始后,宫颈与宫体长度比增为1:1.5~2,子宫内膜增厚。特发性性早熟患者下丘脑-垂体-性腺轴过早发动,与同龄正常人群相比其子宫及卵巢体积显著增大[3],且宫体/宫颈也较正常人群明显增加[4],宫腔内膜线可辨,任何一侧卵巢内直径≥4mm的滤泡数达到4个以上,可认为下丘脑-垂体-性腺轴功能已发动[5]。盆腔B超检查在性早熟诊断中具有简便易行、快速、无损伤性的特点,是能间接观察下丘脑-垂体-性腺轴功能状态的可靠方法。但也有研究认为[6],卵巢的盆腔超声图像从出生到成熟是渐进的过程,不能明确划分每个年龄段的确切图像,而且在性成熟前卵巢就有多个滤泡的发育,所以盆腔超声检查不能单独用来评估性发育的异常,只能作为多个评价指标中的一个用于辅助诊断。
1.2 骨龄、骨矿含量及血清骨钙素 骨龄代表骨骼的成熟度,反映青春发育的成熟度。目前认为,TW2计分法[7]是最精确的方法,系根据左手的桡骨下端、腕骨及手掌、指骨的骨化中心和干骺端的发育程度来评分计算。真性性早熟患者骨龄往往较实际年龄提前。骨矿含量及骨密度是骨盐沉积的一种定量指标,通常采用单光子吸收骨矿分析仪,测定桡骨中、下1/3交界处的骨宽度及骨矿含量,再换算出骨密度。性早熟女孩骨矿含量及骨密度较同龄者显著升高[8],病情越重,病程越长,增高也越明显[9]。这对性早熟儿童病情的判断,治疗方案的选择及疗效考核有重要意义。部分特发性性早熟患儿(29%)骨矿含量低于同年龄的正常女孩,与一般规律不符,推测可能系性早熟患儿骨骼生长加速,对钙和维生素D的需要量增加,而其摄入又相对不足所致。
1.3 LHRH兴奋试验 特发性性早熟患儿静注LHRH后,LH及FSH水平均迅速升高,以LH明显,大多于30min达到峰值,并于90min内持续维持在较高水平,甚至可以出现第二次升高反应。而且性早熟程度愈甚,这种改变愈显著。LH及FSH的峰值无论与正常同年龄的青春期相比,还是与相同分期水平的正常青春发育相比均显著升高[10],这对鉴别真性和假性性早熟很有价值。
1.4 阴道脱落细胞涂片检查 取阴道上1/3侧壁的脱落上皮细胞涂片,95%酒精固定,Shorr法染色后计算角化指数和伊红指数。连续观察了解雌激素对阴道上皮的影响程度,可判断雌激素水平的高低。性早熟的程度、病程与阴道涂片的角化细胞数、伊红指数之间均呈显著正相关[10]。
1.5特发性真性性早熟与假性、部分性性早熟的鉴别诊断 见表1。

表1 性早熟的鉴别诊断

真性 假性 部分性
血清E2或T 升高 明显升高 轻度升高 
血清FSH、LH 升高 降低 轻度升高 
LHRH兴奋试验 升高 不升高 轻度升高 
子宫卵巢体积 增大 增大 增大不明显
骨 龄 提前 不提前 提前不明显

2 特发性真性性早熟的治疗
2.1 LHRH-a LHRH agonist是用非天然氨基酸取代LHRH第6、10位的氨基酸,从而增加LHRH的作用时间和强度。其机制尚不清楚,一般认为,肽类激素与靶细胞特异结合后,激素-受体复合物向细胞内转移,并被溶酶体吞噬、降解,LHRH-a的持续作用可使这种转移降解不断发生,垂体靶细胞膜表面受体不断减少,最终不再对LHRH发生反应。这种激素、受体间相互作用的现象,称为受体反向调节(down regulation)。结果使垂体对内源性GnRH失敏,促性腺激素分泌减少,性激素水平下降,性征消退,有效地延缓骨骼的成熟,防止骨骺过早融合,有利于改善患儿的最终身高。Paul等[11]用LHRH-a治疗特发性性早熟患儿的结果表明,治疗组的最终身高较非治疗组显著升高,治疗组为157.6±6.6cm,而非治疗组为152.7±8.6cm;而且治疗越早,最终身高也越高。5岁以前的治疗组最终身高为164.1±7.7cm,5岁以后的治疗组则为157.6±6.6cm。但Stanhope对LHRH-a的作用机理却有不同的看法,他用Buserelin鼻吸剂治疗8例中枢性性早熟女孩,其中7例为特发性,治疗3个月后LH、FSH对垂体兴奋试验的反应降低,峰值逐渐降至青春期水平,但基础值水平较治疗前有所升高。对其中1例间隔15min连续测定LH、FSH分泌水平,其治疗前后1个月的昼夜曲线比较,LH、FSH分泌水平变化并不明显,但LH、FSH,特别是LH的脉冲释放消失。所以,他认为,LHRH-a的作用不是抑制LH、FSH的释放,而是改变其脉冲型释放形式。常用的给药途径为皮下注射,每日1次,4μg*kg-1*d-1,有的LHRH-a如Buserelin可用鼻吸剂给药,每次100μg,每日2~3次(约10~30μg*kg-1*d-1),缺点是鼻粘膜吸收率只有5%。LHRH治疗的疗程应根据患儿的病情、病程及开始治疗的时间、年龄而定,LHRH-a对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用是可逆的,一般主张连续治疗数月至数年,直至接近正常青春期发育年龄。LHRH-a的治疗还具有诊断意义,治疗4~6周后若性早熟临床表现仍无好转,常可排除中枢性真性性早熟。这类药物无明显的副作用,但价格较为昂贵。
2.2 安宫黄体酮 安宫黄体酮为17α羟孕酮的衍生物,为高效孕激素,能反馈抑制垂体产生促性腺激素,降低性激素水平,消退性征,在女孩能中止月经来潮,但对减缓骨骼成熟、控制骨骼生长加速无效,不能防止身材矮小,长期使用可使垂体ACTH分泌受抑制。剂量为每日20~60mg或150~200mg,10~15天肌注1次[12]。
2.3 环丙氯地孕酮(cyproterone acetate) 其主要作用是对抗雄激素,与双氢睾酮竞争结合靶细胞的受体而起拮抗作用,还可反馈抑制垂体分泌促性腺激素,降低性激素,消退性征。对骨龄小于11岁的患儿有减缓骨骼生长及延缓骨骼成熟作用,长期使用可使垂体ACTH分泌受抑制,剂量为75~150mg/m2。大剂量可使骨骺愈合,身材矮小[12]。
2.4 丹那唑(danazol) 属睾酮衍生物,由17α炔睾酮衍化而来,可反馈抑制垂体产生促性腺激素,雄激素降低,消退性征,有轻度雄激素的作用,可致多毛、阴毛增生、乳房发育不平衡、痤疮、音调低沉及体重增加,且有潜在的肝脏毒性,剂量为10mg/kg,1次口服[12]。
2.5 中药 中医认为,性早熟与小儿的生理病理特点有关。小儿属纯阳之体,阳常有余,阴常不足,故在病理上多出现肾阴亏损,相火偏旺,阴阳平衡失调,表现为青春期提前发动,月经过早来潮,可给予补肾阴、泻相火的中药进行治疗[13]。方药:生地、知母、元参、夏枯草、黄柏、泽泻、赤芍、三棱、炙龟板、龙胆草、生麦芽、生甘草。白带多者加春根皮、芡实;阴道流血加旱莲草、仙鹤草(其中龙胆草应从小剂量开始,逐渐加量,因人而异),每日1剂,分2次服。疗程为2.5~13个月,平均5.2个月。部分病例停服汤剂后,改用知柏地黄丸长期服用。对病程较短,病情较轻的患儿疗效较好,不仅可使性征消退,而且可有明显减缓骨骼生长,延缓骨骺的成熟,从而防止骨骺过早融合,有利于改善患儿的最终身高。对病程较长,病情较重的患儿需与西药联合治疗。并同时控制患儿的饮食,以清淡食物为主。
  性早熟是一种生长发育的异常,表现为青春期特征提前出现,患儿性征提前出现,而智力和性心理尚不成熟,容易发生社会问题,并给家长造成精神及生活上的负担。此外,由于骨骺生长加速,骨骺提前融合,患儿开始身材虽较同龄小儿高,但成年后往往比正常人矮小。因此,正确认识此病,并对性早熟患儿进行正确、有效的治疗,将可调节性早熟患儿的青春发育及显著改善最终身高。

朱瑾(上海医科大学妇产科医院,200011)
周剑萍(上海医科大学妇产科医院,200011)

参考文献

1,Clark PA.Puberty:When it comes too soon guidelines for the evaluation of sexual precocity.J Ky Med Assoc,1998,96(11):440
2,Tanae A,Ikema S.Sexual precocity.Nippon Rinsho,1997,55(11):2896
3,Bridge NA,Healy MJ.Ovaries in sexual precocity.Clin Endocrinol,1995,42(2):135
4,Griffin IJ,Cole TJ,Hollman AS,et al.Pelvic ultrasound findings in different forms of sexual precocity.Acta Oaediatr,1995,84(5):544
5,胡淑芳.彩超观察女孩性早熟子宫、卵巢及卵巢动脉血流与性激素的关系.铁道医学,1998,26(1):20
6,Buzi F,Pilotta A,Dordoni D et al.Pelvic ultrasonography in normal girls and in girls with puberty precocity.Acta-Paediatr,1998,87(11):1138
7,Tanner JM.Assessment of skeletal maturity and predictions of adult height(YW2MEthod).2nd ed.London:Academic Press,1983,1
8,季志英,袁虹,蔡德培.骨矿含量及血清骨钙素测定对性早熟儿童骨骼发育诊治及疗效考核的价值.中华核医学杂志,1997,17(2):71
9,Saggese G,Bertelloni S.Reduction of bone density.An effect of gonadotropin releasing hormone analogue treatment in central precocious puberty.Eur J Pediatr,1993,152:717
10,蔡德培,时毓民,陆瑛.女性特发性性早熟下丘脑-垂体-卵巢轴功能及内生殖器官的发育规律.中华内分泌杂志.1993,9(1):24
11,Paul,Conte FA,Grumbach MM,et al.Long-term effect of gonaotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final herght in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years.J Clin Endocrinol Metab 1995,80(2):546
12,蔡德培.儿童性早熟.铁道医学,1997,25(2):70
13,孙炜华.儿童性早熟的中医药治疗近况.上海中医药杂志,1996,6:10

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