【摘要】　真性性早熟是一种生长发育的异常，表现为青春期特征提前出现和与性别相一致的第二性征出现，同时生长加速、骨龄提前和具备生育能力，其中非器质性病变所致者为特发性或体质性性早熟。近年，本病的发病率显著增高。因此病对患者的最终身高和成年后生育能力有影响，所以对此病的早期诊断和及时治疗极为重要。现对其诊治现状进行综述。 　　性早熟是指第二性征出现比应有的年龄提早，女孩早于8岁，男孩早于8.5～9.0岁［1］。性早熟可分为真性、假性及部分性3种类型。真性性早熟患儿发育顺序与正常青春期发育相似，但是提前并加速。这是下丘脑-垂体-性腺轴提前发动、功能亢进所致，可导致生殖能力提前出现，其中大部分是下丘脑的神经内分泌功能失调所致，称为特发性性早熟；只有少数是病毒性脑炎、脑膜炎、或下丘脑、松果体部位的肿瘤等器质性病变所致。假性性早熟是性腺肿瘤、肾上腺皮质增生或肿瘤产生大量性激素所致。因大量性激素对下丘脑-垂体产生显著的反馈抑制作用，故患儿不具备生殖能力；另一种较常见的假性性早熟是摄入含有性激素的药物或食物所致，这种情况近年有增多的趋势，多为误服避孕药或含有性激素的药物或食物所致。部分性性早熟主要指单纯性乳房早发育，不伴有其它性征发育及生长加速，可能与患儿下丘脑稳定的负反馈抑制尚未建立，而有暂时性的卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)增高有关。病程多呈自限性。另一种部分性性早熟为单纯性性毛早现，女孩多见，常发生于青春期前的儿童，与肾上腺皮质过早分泌脱氢异雄酮或阴(腋)毛囊受体对该激素过早敏感有关，无须特殊处理。 　　特发性性早熟约占全部性早熟病例的80%～90%，以女孩多见。患儿首先乳房发育，继而外生殖器官发育，阴道分泌物增多及阴毛生长，然后月经来潮和腋毛出现［2］。病因可能是由于下丘脑-垂体的促性腺与性腺轴过早成熟，出现LH、FSH升高，并有脉冲分泌。及早发现及时治疗特发性性早熟是为了抑制早熟症候群，抑制第二性征及月经，减缓骨成熟，延缓骨骺的关闭，改善最终身高，保护生育功能。 　　现仅对特发性真性性早熟诊断及治疗作一综述。 1　特发性真性性早熟的诊断 1.1　盆腔超声　青春发育期前子宫体积相对稳定，宫颈与宫体长度之比接近1，青春发育期开始后，宫颈与宫体长度比增为1：1.5～2，子宫内膜增厚。特发性性早熟患者下丘脑-垂体-性腺轴过早发动，与同龄正常人群相比其子宫及卵巢体积显著增大［3］，且宫体/宫颈也较正常人群明显增加［4］，宫腔内膜线可辨，任何一侧卵巢内直径≥4mm的滤泡数达到4个以上，可认为下丘脑-垂体-性腺轴功能已发动［5］。盆腔B超检查在性早熟诊断中具有简便易行、快速、无损伤性的特点，是能间接观察下丘脑-垂体-性腺轴功能状态的可靠方法。但也有研究认为［6］，卵巢的盆腔超声图像从出生到成熟是渐进的过程，不能明确划分每个年龄段的确切图像，而且在性成熟前卵巢就有多个滤泡的发育，所以盆腔超声检查不能单独用来评估性发育的异常，只能作为多个评价指标中的一个用于辅助诊断。 1.2　骨龄、骨矿含量及血清骨钙素　骨龄代表骨骼的成熟度，反映青春发育的成熟度。目前认为，TW2计分法［7］是最精确的方法，系根据左手的桡骨下端、腕骨及手掌、指骨的骨化中心和干骺端的发育程度来评分计算。真性性早熟患者骨龄往往较实际年龄提前。骨矿含量及骨密度是骨盐沉积的一种定量指标，通常采用单光子吸收骨矿分析仪，测定桡骨中、下1/3交界处的骨宽度及骨矿含量，再换算出骨密度。性早熟女孩骨矿含量及骨密度较同龄者显著升高［8］，病情越重，病程越长，增高也越明显［9］。这对性早熟儿童病情的判断，治疗方案的选择及疗效考核有重要意义。部分特发性性早熟患儿(29%)骨矿含量低于同年龄的正常女孩，与一般规律不符，推测可能系性早熟患儿骨骼生长加速，对钙和维生素D的需要量增加，而其摄入又相对不足所致。 1.3　LHRH兴奋试验　特发性性早熟患儿静注LHRH后，LH及FSH水平均迅速升高，以LH明显，大多于30min达到峰值，并于90min内持续维持在较高水平，甚至可以出现第二次升高反应。而且性早熟程度愈甚，这种改变愈显著。LH及FSH的峰值无论与正常同年龄的青春期相比，还是与相同分期水平的正常青春发育相比均显著升高［10］，这对鉴别真性和假性性早熟很有价值。 1.4　阴道脱落细胞涂片检查　取阴道上1/3侧壁的脱落上皮细胞涂片，95%酒精固定，Shorr法染色后计算角化指数和伊红指数。连续观察了解雌激素对阴道上皮的影响程度，可判断雌激素水平的高低。性早熟的程度、病程与阴道涂片的角化细胞数、伊红指数之间均呈显著正相关［10］。 1.5特发性真性性早熟与假性、部分性性早熟的鉴别诊断　见表1。 表1　性早熟的鉴别诊断 真性 假性 部分性 血清E2或T 升高 明显升高 轻度升高　 血清FSH、LH 升高 降低 轻度升高　 LHRH兴奋试验 升高 不升高 轻度升高　 子宫卵巢体积 增大 增大 增大不明显 骨　龄 提前 不提前 提前不明显 2　特发性真性性早熟的治疗 2.1　LHRH-a　LHRH agonist是用非天然氨基酸取代LHRH第6、10位的氨基酸，从而增加LHRH的作用时间和强度。其机制尚不清楚，一般认为，肽类激素与靶细胞特异结合后，激素-受体复合物向细胞内转移，并被溶酶体吞噬、降解，LHRH-a的持续作用可使这种转移降解不断发生，垂体靶细胞膜表面受体不断减少，最终不再对LHRH发生反应。这种激素、受体间相互作用的现象，称为受体反向调节(down regulation)。结果使垂体对内源性GnRH失敏，促性腺激素分泌减少，性激素水平下降，性征消退，有效地延缓骨骼的成熟，防止骨骺过早融合，有利于改善患儿的最终身高。Paul等［11］用LHRH-a治疗特发性性早熟患儿的结果表明，治疗组的最终身高较非治疗组显著升高，治疗组为157.6±6.6cm，而非治疗组为152.7±8.6cm；而且治疗越早，最终身高也越高。5岁以前的治疗组最终身高为164.1±7.7cm，5岁以后的治疗组则为157.6±6.6cm。但Stanhope对LHRH-a的作用机理却有不同的看法，他用Buserelin鼻吸剂治疗8例中枢性性早熟女孩，其中7例为特发性，治疗3个月后LH、FSH对垂体兴奋试验的反应降低，峰值逐渐降至青春期水平，但基础值水平较治疗前有所升高。对其中1例间隔15min连续测定LH、FSH分泌水平，其治疗前后1个月的昼夜曲线比较，LH、FSH分泌水平变化并不明显，但LH、FSH，特别是LH的脉冲释放消失。所以，他认为，LHRH-a的作用不是抑制LH、FSH的释放，而是改变其脉冲型释放形式。常用的给药途径为皮下注射，每日1次，4μg*kg－1*d-1,有的LHRH-a如Buserelin可用鼻吸剂给药，每次100μg，每日2～3次(约10～30μg*kg－1*d-1)，缺点是鼻粘膜吸收率只有5%。LHRH治疗的疗程应根据患儿的病情、病程及开始治疗的时间、年龄而定，LHRH-a对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用是可逆的，一般主张连续治疗数月至数年，直至接近正常青春期发育年龄。LHRH-a的治疗还具有诊断意义，治疗4～6周后若性早熟临床表现仍无好转，常可排除中枢性真性性早熟。这类药物无明显的副作用，但价格较为昂贵。 2.2　安宫黄体酮　安宫黄体酮为17α羟孕酮的衍生物，为高效孕激素，能反馈抑制垂体产生促性腺激素，降低性激素水平，消退性征，在女孩能中止月经来潮，但对减缓骨骼成熟、控制骨骼生长加速无效，不能防止身材矮小，长期使用可使垂体ACTH分泌受抑制。剂量为每日20～60mg或150～200mg，10～15天肌注1次［12］。 2.3　环丙氯地孕酮(cyproterone acetate)　其主要作用是对抗雄激素，与双氢睾酮竞争结合靶细胞的受体而起拮抗作用，还可反馈抑制垂体分泌促性腺激素，降低性激素，消退性征。对骨龄小于11岁的患儿有减缓骨骼生长及延缓骨骼成熟作用，长期使用可使垂体ACTH分泌受抑制，剂量为75～150mg/m2。大剂量可使骨骺愈合，身材矮小［12］。 2.4　丹那唑(danazol)　属睾酮衍生物，由17α炔睾酮衍化而来，可反馈抑制垂体产生促性腺激素，雄激素降低，消退性征，有轻度雄激素的作用，可致多毛、阴毛增生、乳房发育不平衡、痤疮、音调低沉及体重增加，且有潜在的肝脏毒性，剂量为10mg/kg，1次口服［12］。 2.5　中药　中医认为，性早熟与小儿的生理病理特点有关。小儿属纯阳之体，阳常有余，阴常不足，故在病理上多出现肾阴亏损，相火偏旺，阴阳平衡失调，表现为青春期提前发动，月经过早来潮，可给予补肾阴、泻相火的中药进行治疗［13］。方药：生地、知母、元参、夏枯草、黄柏、泽泻、赤芍、三棱、炙龟板、龙胆草、生麦芽、生甘草。白带多者加春根皮、芡实；阴道流血加旱莲草、仙鹤草(其中龙胆草应从小剂量开始，逐渐加量，因人而异)，每日1剂，分2次服。疗程为2.5～13个月，平均5.2个月。部分病例停服汤剂后，改用知柏地黄丸长期服用。对病程较短，病情较轻的患儿疗效较好，不仅可使性征消退，而且可有明显减缓骨骼生长，延缓骨骺的成熟，从而防止骨骺过早融合，有利于改善患儿的最终身高。对病程较长，病情较重的患儿需与西药联合治疗。并同时控制患儿的饮食，以清淡食物为主。 　　性早熟是一种生长发育的异常，表现为青春期特征提前出现，患儿性征提前出现，而智力和性心理尚不成熟，容易发生社会问题，并给家长造成精神及生活上的负担。此外，由于骨骺生长加速，骨骺提前融合，患儿开始身材虽较同龄小儿高，但成年后往往比正常人矮小。因此，正确认识此病，并对性早熟患儿进行正确、有效的治疗，将可调节性早熟患儿的青春发育及显著改善最终身高。 朱瑾(上海医科大学妇产科医院，200011) 周剑萍(上海医科大学妇产科医院，200011) 参考文献 1，Clark PA.Puberty:When it comes too soon guidelines for the evaluation of sexual precocity.J Ky Med 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