年龄相关性黄斑变性(age-relatedmacularde—generation，AMD)是一·种随年龄增长而发病率．升并导致视力明显下降的视网膜疾病，是发达国家老年人致肓的首要原因⋯。AMD发乍于眼底视网膜黄斑部，通常一眼先发病，最终双服受累。随着人口老龄化趋势加快，现已成为我同老年人巾4种主要致肓疾病之一。AMD的确切发病机制尚不清楚，有人认为可能与视网膜色素E皮细胞的代谢功能衰退有关旧1。在我国45岁以上人群中AMD发生率约5％，而75岁以卜．的人群发生率接近20％。临床卜AMD被分为2种：干性(萎缩性)AMD和湿性(渗出性)AMD。后者的病理表现通常为脉络膜新生血管(CNV)的形成，黄斑下增，扛的异常血管发生渗漏或出血，导致疤痕组织生成，破坏巾心部视网膜引起视力在2个月到3年内明显下降。在很长的一段时间内，对于AMD所导致的一系列病理改变，不能真正进行有循证医学依据的干预。从20世纪80年代起，对于AMD的治疗虽然有多种方法，如激光光凝术、经瞳孔温热疗法(TTT)、光动力疗法(PDT)、手术及放射疗法等。但这些治疗主要针对已生成的CNV，多以延缓视力进·步下降为目的，且复发率高，很难达到有效控制疾病进程的要求”’。近年来，医学和乍物学家们通过致力于AMD病因的研究，发现可促进新生血管牛长的血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)在AMD的发生发展中具有关键性的作用，日前针对VEGF治疗AMD的叮能性已形成共识。利用VEGF的受体阻滞剂、抗VEGF抗体等药物可以从不同环节上阻断AMD的发生、发展，为科学有效地治疗AMD提供了新的方法。兰尼单抗(ranibizum—ab，商品名Lucentis)，是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段Fab部分，是一种非选择性的VEGF抗体，相对分子质量为4．8×103I“，pH值为5．5，美国FDA于2006年6月30日批准其用于治疗AMD的患者。它能阻止CNV的形成，降低病变血管的渗漏。临床研究证明其治疗渗出性AMD疗效显著，且耐受性良好。现对兰尼单抗的药理作用及临床评价做一综述。
1药理作用
脉络膜衄管的增生是通过多种细胞因子、生长因子(包括VEGF)和RPE分子介导的，而VEGF是其中重要的介导因子。VEGF是血小板衍生生长因子家族中的一员，是一种血管内皮细胞内高度特异性的血管形成和血管通透性诱导囚子，有促进血管生成的作用，可诱导血管内皮细胞增生和新生血管形成，作为一个强大的血管渗透冈子可改变外周微血管通透性，引起血管渗漏，并具有抗凋亡作用。兰尼单抗由可降低免疫原性的非结合人源化片段以及鼠高亲和力抗原决定簇2部分组成，对人VEGF的所有亚型都具有特异性和亲和力，主要作用机制为结合VEGFl65，VEGFl21和VEGFll0，减少内皮细胞的增生，阻止血管渗透和新生血管的形成。
2药动学
2．1动物在动物实验研究中表明，猴玻璃体内注射兰尼单抗可在1h内完全渗透视网膜全层，且可测得玻璃体内药物的半衰期为3．2d。81。许多研究结果证明了玻璃体内注射给药是本品的最佳给药方式，能够最大限度地减少兰尼币抗对体内其他部位VEGF的干扰，减轻毒副作用。与静脉注射、结膜下或筋膜下注射相比，玻璃体内注射的药物浓度最高，半衰期最长，而血浆内的药物浓度很低’⋯。此外，兰尼尊抗抑制VEGFl65所诱导的局部渗漏与药物浓度及剂量有相关性。
兔玻璃体内注射兰尼单抗500斗g后，药物清除率约为0．3mL·d～，分布容积为1．3mL，终末半衰期为2．9～3．2d；静脉内注射兰尼单抗625Ixg后，血浆半衰期为3．05h，平均清除率约为42．8mL·h～·kg～。对VEGF诱导的局部渗透具有浓度依赖性11“。正常猴单次玻璃体内注射药物后6～24h，兰尼单抗快速到达视网膜，其血药浓度约为玻璃体内浓度的1／3，在眼内各组织的清除率相、巧，终末半衰期约为3d，生物利用度达到50％一60％。兰尼瞥抗在猴体内分布广泛，血清浓度极低，且可被快速清除¨引。
2．2人体对一项I期和I／II期临床试验的120例受试者进行血清采样，得到兰尼单抗在AMD患者体内药动学的初步数据。检测对象为接受单眼注射的患者，每2周或4周治疗1次，玻璃体内注射兰尼单抗的剂量为50～2000斗g。多数患者在注射1h后血清药物浓度已低于可检测的最低限0．300mg·L～。因此，对于AMD患者，每月接受300Ixg或500斗g的药物玻璃体内注射后，血清药物浓度常可忽略，对身体其他部位基本无影响。在继发于AMD的CNV患者当中，每月1次玻璃体内注射兰尼单抗，最大血药浓度低于0．3～2．36ixg·L～，此浓度比产生VEGF．A生理活性的药物抑制作用的血药浓度低大约50％以上。试验数据显示，玻璃体和血液t{’的药物浓度与剂量有相关性。达峰时问约为1d，达峰浓度c⋯约为1．5斗g·L一，玻璃体内消除t∽约为9d，人玻璃体内的药物浓度高于人血浆浓度90000倍¨引。每月1次玻璃体内注射给药就能维持稳定的血药浓度。
3临床应用
3．1I期临床试验I期临床试验对27例玻璃体内注射兰尼瞥抗中心凹下的AMD伴CNV的患者的最大耐受剂鼍及安全性进行评价¨“。从最小剂最开始，依次为50，150，300，500，l000，2000ixg，注射问隔为2周。在注射新的剂量前，必须要确认患者接受当时的剂量注射后，安全性及耐受性足良好的。分别在给药后d】，d7，d14，d42和d90进行榴关检查，结果显示，最大耐受剂量为500ixg。此时部分患者出现轻度眼内炎症，但所有不良反应均为自限性的。一项随机、多中心的I期临床试验”1，30例湿性AMD患者被分为3组，采取剂量递增的治疗方法，每隔2周或4周玻璃体内注射兰尼译抗1次，最小剂量为300Ixg，最大剂量为2mg，持续36周。研究结果显示，约90％的患者视力稳定(±4个ETDRS字母)或改善(>5个字母)，52％的患者视力提高至少3行(15个字母)，经眼底荧光素血管造影和光学相下断层扫描检查，发现荧光素渗漏的减少和视网膜厚度的变薄弓视力的改善程度相关。患者对频繁给药及高剂量给药方案的耐受性良好，未见有眼内炎症的发生。
3．2II期临床试验一项随机、多中心、对照的Ib／Ⅱ期临床研究巾Ⅲ1，64例湿性AMD患者重复玻璃体内注射兰尼单抗，观察其安全性及视力和CNV损害情况的改变，试验分2个阶段进行，前后各3个月，所有受试者在治疗前后均进行视力、荧光素血管造影术和眼底照相术等相关眼科检查。在第一阶段，0．3mg和0．5mg治疗组平均视力分别增加了(9．4±13．3)个和(9．1±17．2)个字母读数，对照组则下降(5．1±9．6)个字母读数。第二阶段，继续0．3mg和0．5mg治疗的患者视力分别比治疗前增加了(12．84-14．7)个和(15．0±14．2)个字母读数。自试验开始就一直接受兰尼单抗治疗的患者，视力提高大于3行的比例在第一和第二阶段分别为26％和45％。眼科检查发现，治疗组荧光渗漏的范围有明显减少，而对照组则表现为轻度增大的趋势。FOCUS是一项随机、单盲的L／Ⅱ期临床试验¨“，162例患者以2：1的比例随机分为治疗组和对照组，治疗组在给予PDT治疗7d后玻璃体内注射兰尼单抗0．5mg，对照组仅接受PDT治疗，观察23个月。在治疗后12个月时，治疗组90％以上的患者视力稳定或改善，而对照组仅有68％(P<0．0003)；治疗组有24％的患者视力提高3行以上，对照组仅有5％。此研究结果证实了兰尼单抗的有效性，并且表明兰尼单抗与PDT联用有助于改善湿性AMD的病程。
3．3Ⅲ期临床试验MARINA是一项2年的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验¨”，716例患者以2：1的比例随机分为治疗组和对照组。治疗组患者分为0．3mg和0．5mg2个剂量组，每月接受1次玻璃体内注射兰尼誓抗治疗，而对照组仅假注射。在治疗后1年，治疗组95．0％的患者视力下降小于15个字母(对照组为62．2％)，没有患者视力严重下降超过30个字母(对照组为14．3％)，24．8％一33．8％的患者视力提高了15个字母以上(对照组仅为4．6％)，平均视力比治疗前提高了7个字母(对照组平均下降了10．5个字母)，荧光素眼底血管造影显示兰尼单抗阻止了CNV的生长，并对血管渗漏具有抑制作用。第2年试验结束时发现，玻璃体内注射兰尼单抗不仅可以阻止视力下降，而且叮改善视力。试验第1年的疗效在第2年持续存在，而对照组有所下降。第2年治疗结束时，治疗组90．0％一’92．O％的患者视力下降小于15个字母(对照组为52．9％)，严重视力下降者占2．5％一3．4％(对照组22．7％)，视力提高15个字母以上的患者比例为26．1％一33．3％(对照组3．8％)。第1年治疗组比对照组视力改善约高出17个字母，在第2年时达到20～21个字母。第1年末治疗组约40．0％的患者(对照组11．3-％)视力达0．5以上，第2年末治疗组26．1％一33．35％的患者视力高于0．5(对照组为5．9％)。从视力低于0．1的比例来看，治疗组2年内保持稳定，对照组第2年则比第1年多3．0—3．5倍。实验证明对因AMD所致轻微典型性或隐匿性CNV患者来说，兰尼单抗有助于改善视力，可控制CNV的生长和渗漏程度，不良反应的发生率较低。ANCHOR是另一项为期2年的随机、多中心、双盲、对照研究Ⅲ期临床试验Ⅲ】。423例患者以2：1的比例随机分为兰尼单抗，每月一次0．3mg和0．5mg两个组或PDT治疗。第1年后，0．3mg治疗组约94％的患者及0．5mg治疗组约96％的患者视力稳定或改善，而PDT组视力改善或稳定的患者为64％(P<0．0001)。兰尼单抗组约95．0％的患者视力下降不超过15个字母(PDT组64．3％)，视力平均提高了8．5—11．3个字母(PDT组则下降了9．5个字母)，35．7％一40．3％的患者视力平均提高15个字母以上(PDT组仅为5．6％)，视力高于0．5的患者比例多于PDT组，低于0．1的比例则少于PDT组。兰尼单抗组无l例视力严重下降(超过30个字母)，而PDT组视力严重下降者为13．3％。试验结果表明，对因AMD所致的典型性的CNV患者，兰尼单抗的疗效优于PDT组，患者的视力有所改善，且严重眼部不良反应的发生率低。PIER是一项为期2年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲb期临床试验旧⋯，用于观察兰尼单抗对于典型性、轻微典型性或隐匿性湿性AMD患者的有效性和安全性。共184例患者被随机分为3组，分别接受0．3mg或0．5mg兰尼单抗和安慰剂对照，最初3个月每月治疗1次，之后改为每3个月1次。第1年的研究结果显示，0．3mg组和0．5mg组视力平均提高超过对照组15～16个字母，治疗组83％～90％的患者视力下降小于15个字母(对照组为50％)，特别是在治疗的第3个月，兰尼单抗组患者视力比治疗前平均提高2．9—4．3个字母(安慰剂组平均下降8．7个字母)。
3．4其他除了治疗AMD外，兰尼单抗也被试用于非AMD的CNV病变的治疗，如特发性、病理性近视，血管样条纹和炎症等，尤其对前2种病变，有报道称视力改善超过80％，还有Jfj于视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿的报道旧“。
4安全性评价
一项Ⅱ期临床研究中，最常见的不良反应可能为因操作失误引起的轻中度的可逆性炎症反应以及注射部位的微量出血，与药物有关的严重不良反应极少，仅有3例患者分别发生了眼内炎、复发性葡萄膜炎和视网膜中心静脉阻塞嵋⋯。在另一项477例的临床观察中，共出现5例拟诊眼内炎(1％，在lO433次注射中发生了5次)，眼压升高不明显且为一过性心21。FOCUS试验中，治疗组易发生的严重不良反应为葡萄膜炎和眼内炎等。还出现了心脑血管意外事件的发生，估计可能与受试者的年龄或其他因素有关，但无显著性统计学差异。MARINA试验1年时的结果显示，兰尼单抗的不良反应与前期试验结果相似，包括结膜出血、眼痛和玻璃体漂浮物等。而葡萄膜炎和眼内炎等严重的眼部不良反应虽然在试验组发生略多，但总体几率非常小(5药物相互作用
本品与其他药物的相互作用尚未见报道。
6小结
总之，兰尼单抗作为一种外源性VEGF抑制剂，通过结合和抑制ADM中起关键作用的VEGF，抑制CNV的生成及血管渗漏，为ADM患者挽救视力提供了新的希望。而且，相对安全、低风险的玻璃体内注射的治疗方法也给患者带来了更多的益处。但因其在临床的使用时间有限，故潜在的不良反应及后遗症也不容忽视，需要更多的临床数据来证实它的益处和安全性。