【药品名称】 厄贝沙坦氢氯噻嗪片
【英文名称】 Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets
【功效主治】
用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
【化学成分】
本品的主要成分为：厄贝沙坦氢氯噻嗪。
【药理作用】
厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂中的氢氯噻嗪可引起交感神经系统和肾素－血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。而厄贝沙坦能够抵消由利尿剂诱发的代偿机制，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能选择性阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪(r)能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢氯噻嗪相当。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用较单用所增加的疗效对达到治疗指南（JNC7和WHO／ISH）的目标血压十分重要。此外，长期使用厄贝沙坦氢氯噻嗪(r)的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持治疗有所帮助。因此，厄贝沙坦氢氯噻嗪(r)对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理选择。
【药物相互作用】
1  本品与利尿剂合用时应注意血容量不足或因低钠可引起低血压。与保钾利尿剂(如氨苯喋啶等)合用时，应避免血钾升高。
2  本品与华法令之间无明显的相互作用。
3  与洋地黄类药如地高辛、β-阻滞剂如阿替洛尔、钙拮抗剂如硝苯吡啶等合用不影响相互的药代动力学。
【不良反应】 厄贝沙坦常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。罕有荨麻疹及血管神经性水肿发生。文献报道本品不良反应发生率大于1%的有：消化不良、胃灼热感、腹泻、骨骼肌疼痛、疲劳和上呼吸道感染，但与空白对照组比没有显著性差异。大于1%但低于对照组发生率的有腹痛、焦虑、神经质、胸痛、咽炎、恶心呕吐、皮疹、心动过速等。低血压和直立性低血压发生率约为0.4%。
【禁忌症】   对本品过敏者禁用。
【产品规格】
【用法用量】
常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。
【贮藏方法】 遮光，密封保存。
【注意事项】
 1  不能用于血容量不足的患者（如服用大剂量利尿剂治疗的患者），开始治疗前应纠正血容量不足和(或)钠的缺失。
2  肾功能不全的患者可能需要减少本品的剂量。并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。作为肾素-血管紧张素-醛固酮抑制的结果，个别敏感的患者可能产生肾功能变化。对严重肾功能不全（肌酐清除率≤30Ml/min）或肝功能不全的患者不推荐使用本品。
3  肝功能不全、老年患者使用本品时不需调节剂量。
4  厄贝沙坦不能通过血液透析被排出体外。
5  本品可以和其它抗高血压药物联合服用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠和哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】尚没有小于18岁患者用药安全性的资料。
【规　　格】75mg/6.25mg×20片,75mg/6.25mg×30
【批准文号】 国药准字H20058709
【生产企业】
企业名称：浙江华海药业股份有限公司

厄贝沙坦-氢氯噻嗪对原发性高血压合并高尿酸血症的干预作用

《中华医药杂志》2007年5月7卷5期 论著

【摘要】  目的 探讨厄贝沙坦-氢氯噻嗪对原发性高血压患者合并高尿酸血症的治疗作用。方法 选择120例原发性高血压1～2级患者，血尿酸在440～530μmol／L，随机分成2组：厄贝沙坦-氢氯噻嗪组(厄贝沙坦150mg/d，氢氯噻嗪12.5mg/d )62例，氯沙坦组(50mg/d)58例，平均8周，进行治疗前后血压、血尿酸的对比研究。结果 厄贝沙坦-氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床效果同氯沙坦一样有效，两种药物降压总有效率分别为95.2% 和93.1%(P>0.05)；治疗后两组高尿酸水平有明显的下降(P<0．05)，两组比较差异无显著性(P>0.05)。结论 厄贝沙坦-氢氯噻嗪除有良好的降压作用外，尚能安全有效地降低原发性高血压患者合并的高尿酸血症。

【关键词】  厄贝沙坦-氢氯噻嗪； 氯沙坦； 原发性高血压； 高尿酸血症

    近年来的研究提示血尿酸水平增高与高血压等心血管疾病显著相关，而且是心血管疾病恶化及死亡率增加的一个危险因素［1］ 。因此，寻找一种既能控制血压又能降低血尿酸的药物，减少心血管恶性事件的发生，是目前研究的一个方向。众所周知，利尿剂的应用可引起血尿酸的增加。本研究观察厄贝沙坦-氢氯噻嗪片对原发性高血压患者血尿酸的影响，以此获得厄贝沙坦-氢氯噻嗪片对尿酸影响的临床试验证据。

    1  资料与方法

    1.1  入选条件  按1999年WHO/ISH 高血压指南选取我院2001年3月～2007年3月期间原发性高血压1～2级患者，男女不限，年龄33～70岁，排除痛风、肝肾功能异常、充血性心力衰竭、急性冠脉综合征、脑卒中、血液病、肿瘤及化疗、放疗、慢性铅中毒、横纹肌溶解症、吸毒、孕产妇等不宜情况，至少停用利尿剂2周以上，测定血尿酸在440～670μmol／L。

    1.2  方法  按序号随机分为2组，分别给予厄贝沙坦-氢氯噻嗪(商品名：安博诺，赛诺菲-圣德拉堡民生制药有限公司，每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg)1片，氯沙坦50mg(商品名：科素亚,美国默沙东制药有限公司)，po，qd，共8周,同时嘱减肥、戒酒、低嘌呤饮食、多进水及食碱性食物等。治疗期8周。于治疗开始每周末测量坐位血压；第0、8周末清晨采取患者空腹静脉血2ml，使用BECKMAN CX7自动生化分析仪，以尿酸酶比色法测定尿酸水平，试剂盒也采用美国贝克曼库尔特有限公司生产的专用试剂(其设定尿酸正常范围为130～430μmol／L，不分男女)。

    1.3  血压疗效标准  按1979年全国修订的统一标准，显效：（1）舒张压下降10mmHg或以上，并达到正常范围；(2)舒张压虽未降至正常，但已降20mmHg或以上。有效：(1)舒张压下降不及10mmHg，但已达到正常范围；(2)舒张压较治疗前下降10～19mmHg但未达到正常范围；(3)收缩压较治疗前下降30mmHg以上。无效：未达到上述标准。降压总有效率为显效与有效的总和。

    1.4  统计学方法  统计分析采用SPSS10.0软件包进行处理。所有数据均用x±s表示，各项参数两两比较用t检验，两组间总有效率比较用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  临床资料  共有患者120例完成研究，其中厄贝沙坦-氢氯噻嗪组62例，氯沙坦组58例，年龄分别为56.7±9.1、57.1±9.2岁；男性分别为72.7 %和71.4% 。两组间的年龄及性别构成以及治疗前血压、血尿酸比较，差异均无显著性(P>0.05)。

    2.2  两组治疗前后血压、尿酸的变化  从表1可以看出两组治疗后血压均明显降低(P<0.01)，但两组间治疗后的血压及降压总有效率比较(表2)差异均无显著性(P>0.05)。厄贝沙坦-氢氯噻嗪组治疗后尿酸明显下降，治疗前后尿酸变化比较，差异有显著性(t=2.135，P<0.05)；而氯沙坦组治疗后尿酸下降明显，治疗前后比较，差异有显著性(t=2.265，P<0.05)。两组治疗后血尿酸比较，差异无显著性(t=0.271，P>0.05)。表1  两组治疗前后血压、尿酸的变化 注：本组自身治疗前后比较，*P<0.01，△P<0.05表2  两组治疗后降压疗效结果注：总有效率比较，χ2=8.928，P>0.05

    2.3  安全性  治疗期间所有病人均未发生心血管事件，两组各有1例出现头晕、疲乏等轻度低血压不良反应，予减量治疗，均未影响降压治疗效果。

    3  讨论

    临床和流行病学研究证明血尿酸与高血压的发生、发展和预后密切相关，高血压患者的血尿酸水平及高尿酸血症的发生率常高于血压正常者，且血尿酸水平与收缩压、舒张压均呈正相关［2，3］。在尿酸与心血管病危险研究(PIUMA)中，对1720例未治疗的原发性高血压平均随访4年，评估总的心血管事件、致死性心血管事件和所有原因的病死率与血尿酸的关系，按血尿酸的四分位分析显示：尿酸与事件发生率的关系，在两性中都呈J型曲线［4］。在未治疗的原发性高血压中，血尿酸升高是未来发生心血管疾病和所有原因死亡的独立预测指标。因此,尽管很多临床医生对高尿酸血症的治疗持保守态度，但加强对原发性高血压患者血尿酸的监测和高尿酸血症的干预，对于降低心血管事件、改善预后、提高患者的远期生存质量，无疑具有重要的临床意义。

    血管紧张素受体I阻断剂氯沙坦可有效降低血压并可同时有降低血尿酸作用，这已为众人所知。有关其机制研究很多，主要通过增加尿尿酸排泄而降低尿酸［5］。尿酸是人体内嘌呤类化合物代谢的最终产物，约2／3是以游离尿酸盐形式经尿液由肾脏排泄；1／3由肠道排出，或在肠道内被细菌分解。血液中尿酸99% 以上可自由透过肾小球，但滤过的尿酸又几乎完全被近曲小管重吸收(分泌前再吸收)。肾小管也主动分泌尿酸(约50%)至小管腔，分泌的尿酸部分(约40%～44% )被重吸收(分泌后再吸收)，最后随尿排除的尿酸仅为肾小球滤过量的6%～12%左右。氯沙坦能阻断近端小管参与尿酸重吸收的阴离子交换途径，减少尿酸重吸收，从而增加尿酸排泄。此特点是其母体药物所独有，与其活性代谢产物E-3174无关。Juan等发现氯沙坦治疗组尿酸降低在治疗1天及4周无差别，提示氯沙坦对尿酸代谢不在于其对肾素-血管紧张素系统作用，而与其特殊分子结构有关。有研究发现氯沙坦在生理pH值下是以单价阴离子选择性转移体形式存在，这与促进尿酸分子的丙磺舒相同，因此称为“丙磺舒样”作用。但同为单价阴离子占优势存在的伊贝沙坦并未发现类似现象。因此，是否氯沙坦降低血尿酸的作用为所有沙坦类药物的共性，现有研究并无定论。国内现有研究［6］显示缬沙坦80mg也显降低血尿酸作用(尽管机制并不确切)，笔者有理由认为降低血尿酸并非氯沙坦所独有，可能是沙坦类药物的共性，但机制有待进一步探究。

    本研究结果表明厄贝沙坦-氢氯噻嗪与氯沙坦治疗原发性高血压1～2级患者都是安全有效的，而且厄贝沙坦-氢氯噻嗪亦有治疗高尿酸血症的作用，利尿剂有升高血尿酸作用，其机制为抑制肾小管对尿酸的分泌。两者合用后仍有降低尿酸作用，可能与小剂量利尿剂抑制尿酸分泌作用弱于厄贝沙坦对尿酸重吸收抑制作用有关。而厄贝沙坦-氢氯噻嗪作为高血压一线药，安全性好，血药浓度相对恒定，费用适当，给药次数简单，病人长期使用依从性高；同时厄贝沙坦-氢氯噻嗪还可保护肾功能，也已经许多研究所证实。所以对于原发性高血压合并高尿酸血症的患者，厄贝沙坦-氢氯噻嗪无疑是一种首选的药物。当然，厄贝沙坦-氢氯噻嗪降低尿酸的确切机制以及时间-降幅曲线变化如何?还有待在今后的临床、基础研究中进一步深入探索。

国产厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗原发性高血压疗效观察

高血压是心脑血管病重要的可控制危险因素，前瞻性随机临床降压治疗试验及荟萃分析表明，降压治疗可显著减少心脑血管病发生率和死亡率[1]。近年来不少研究证明，血压控制达标能获更大益处[2]。目前欧美最新发表高血压治疗指南均指出联合治疗是提高现阶段高血压达标率重要途轻。在多种降压联合治疗方案中，厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用能控制多数高血压患者血压[3]。临床研究和实践已充分证明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/利尿剂(ARB/HCTZ)是一种双赢的联合方案。故此，本研究采用动态血压监测(AMBP)对国产厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗原发性高血压的降压疗效进行临床研究。
　　
　　1 对象与方法
　　1.1 研究对象 2006年8月至2008年4月，我院心内科收治原发性高血压74例。年龄标准18～75岁，平均年龄(56.0±15.3)岁，其中男性42例，女性32例。高血压诊断标准参照2005年中国高血压防治指南[4]。经检查排除继发性高血压、心肌病、心瓣膜病、心力衰竭、严重肝肾功能不全、其他系统严重病变，以及妊娠、哺乳期，对试验药物过敏者。所有入选患者进入本试验之前均签署知情同意书。
　　1.2 研究药物 厄贝沙坦/氢氯噻嗪片(商品名：依伦平，150mg厄贝沙坦+12.5mg氢氯噻嗪/片，由南京正大天晴制药有限公司生产。)
　　1.3 研究方法 所有入选患者试验期均停服任何影响血压药物。导入期1周，每天服用安慰剂。导入期结束后符合标准的轻、中度高血压患者(舒张压<110 mmHg、收缩压<180 mmHg)每日上午8～10时，口服厄贝沙坦/氢氯噻嗪1片，持续服用4周。如4周后血压未达标(<140/90 mmHg)则厄贝沙坦/氢氯噻嗪增至2片，再持续4周，试验结束。分别于治疗前1d，第4周和治疗期最后1d行ABPM监测。ABPM采用美国spacelab90207型动态血压监测仪，以6：01AM-10：00PM为日间，每20min测血压1次；以10：01pm-6：00Am为夜间，每30min测血压1次。监测结果达到应测次数80%以上为有效测量，否则次日重新测量。
　　1.4 降压疗效判定标准 ①显效，舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降20mmHg。②有效：舒张压下降末达10 mmHg但降至正常或下降10～19mmHg。③无效：未达以上标准。④达标：血压<140/90mmHg。
　　1.5 统计学处理 各项数据均以x±s表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。
　　
　　2 结果
　　2.1 治疗4周及8周后的有效率，血压达标率见表1。各项有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
　　2.2 治疗4周及8周前后24 h平均血压改变 见表2。
　　2.3 用药前后观察患者没有严重低血压，电解质紊乱等不良反应，仅有2例出现轻微乏力，但都为一过性，均能坚持治疗。
　　
　　3 讨论
　　药物联合治疗高血压能干预多种升压机制，增强降压效果。厄贝沙坦能有效阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)的AT1受体，降低外周血管阻力，抑制反射性交感激活和增强水钠排泄，产生平稳而持久降压效应。氢氯噻嗪能减少体内容量和总可交换钠离子，同时可下调血管紧张素Ⅱ受体(AT1)，所以厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用能起到很好协同作用。
　　本研究显示，每日服用1片国产厄贝沙坦/氢氯噻嗪4周，可使24 h平均血压降低26.74/14.46mmHg，总有效率68.92%，达标率58.10%。对于服用4周后血压未达标(<140/90mmHg)者增加至每日服2片，继续服用4周。于第8周24 h平均血压降低31.82/18.25mmHg，总有效率85.13%，达标率70.27%。以上说明，厄贝沙坦/氢氯噻嗪降压效果确切，达标率高，毒副作用小。且国外研究显示日服1次，其谷峰比>50%[5]。符合理想降压药物标准。
　　综上所述，每日口服1～2片厄贝沙坦/氢氯噻嗪片能够有效、平稳降低24 h血压，且安全性良好，可作为新诊断高血压患者初始治疗药物，也可作为长期控制高血压维持治疗。