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在2007年ASCO会议上，有关肺癌靶向治疗联合化疗的各临床试验结果分别揭晓。贝伐单抗（BEV）作为一种抑制血管生成的靶向治疗药物已用于临床，它与肺癌传统治疗（化疗/放疗）及其他靶向药物的高联合疗效及低毒性反应令人鼓舞。研究者正在进行扩大研究样本及统计总体生存期的临床试验，希望这种药物能使进展期肺癌患者的预后得到改善。 【中图分类号】R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.02.15 Advances in Bevacizumab Therapy of Primary Lung CancerJun PEI,Baohui HAN Departmentofrespiration,ShanghaiChestHospital,Shanghai 200030,ChinaCorresponding author:Jun PEI,E-mail:windflower_pj@sohu.com 1贝伐单抗的特点 贝伐单抗（BEV）是一种对抗VEGF的单克隆抗体，它能使血管上皮生长因子无效，已获准用于进展期非小细胞肺癌的一线治疗。它也用于其他期别的非小细胞肺癌（二线，辅助）。贝伐单抗联合化疗的疗效存在年龄差异，但无性别差异，药物剂量及输注时间对疗效影响不大。BEV的直接毒性反应包括出血，创伤愈合延迟，内脏穿孔，高血压和血栓形成，这些毒副作用限制了它的使用[1]。 1.1年龄差异ECOG4599对进展期非小细胞肺癌老年患者的试验表明，贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇组（PCB）生存优势并不比单纯化疗组（PC）明显[1]。入组的850例患者中，26%（n=224）年龄≥70岁（1.6%≥80岁），中位年龄74岁，44%≥75岁。老年患者与年轻患者相比，男性比例更高（62%vs 52%，P=0.005）。PCB与PC组相比，老年患者缓解率更高（29%vs 17%，P=0.067），中位无进展生存期更长（5.9月vs 4.9月，P=0.063)，但总体生存期无差异（PCB=11.3月；PC=12.1月；P=0.4）。老年患者3-4级骨髓毒性反应发生率PCB组87%，PC组61%（P<0.001），发热性中性粒细胞减少（6%vs 0.9%）,蛋白尿（8%vs 0）和高血压（6%vs 0.9%）发生率PCB组均高于PC组。老年患者PCB组中性粒细胞减少，出血，蛋白尿，肌肉无力和运动神经病的发生率均高于年轻患者组。老年患者PCB组毒性增加可能是其较PC组缺乏生存期优势的原因[2]。 1.2性别差异在Ⅳ型非鳞型NSCLC的初治患者中，经Bv+化疗（CTx）的女性患者总体生存期OS获益不明显。为了研究其他临床试验中是否存在疗效的性别差异，Ramies等[3]对Bv治疗NSCLC的结果进行了分析。 1.4输注时间贝伐单抗（BEV）已改善了结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的缓解率，对其他各种实体肿瘤也显示了良好疗效。Ⅰ期临床试验中，第1次，第2次及其后分别使用BEV给予标准的90 min，60 min，30 min注射，患者能够耐受；给予初始剂量，注射相关不良反应（AEs）发生率小于3%，3/4度不良反应0.2%。尽管注射相关不良反应发生风险很小，但推荐的BEV输注速度维持不变。Saltz和其同事报道的最新数据支持缩短BEV输注时间用于CRC患者安全且耐受性好。为重复以往报道的缩短输注时间的BEV用于多种肿瘤的安全性，Hart等[5]进行了缩短输注时间，按体重计算剂量的贝伐单抗用于各种实体肿瘤的安全性评价。 入组的26例患者分别患有各种肿瘤类型包括：CRC，NSCLC，乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和脑癌。中枢神经系统受累发生于35%的患者［原发颅内（23%），转移性（12%）］。较多患者（19%）使用单药BEV治疗。9例初治患者初次使用缩短时间的输注，而16例患者由标准输注转为短时输注。利用短时输注完成的77例总剂量未发生输注相关不良反应。 这些结果支持既往数据，它们确认了短时输注BEV用于CRC患者的安全性和耐受性，也报道了短时输注用于各种实体肿瘤的安全性。 1.5禁忌症及安全性BEV的直接毒性反应包括出血，创伤愈合延迟，内脏穿孔，高血压和血栓形成。ECOG4599对入组患者的排除标准分别为：脑转移。存在BEV禁忌症[1]：动脉血栓栓塞事件（心肌梗死，不稳定心绞痛，短暂性脑缺血，匝芤馔猓晃纯刂聘哐梗豢鼓瘟疲簧龉δ懿蝗幌灾猿鲅怀溲孕牧λソ撸谎“寮跎伲淮嬖谖从纤?lt;font face="Verdana">伤/溃疡。PS评分不佳；饮用酒精/含酒精的饮料；肝功能不良；痴呆（无法签署知情同意书）；发生其他侵袭性肿瘤。Sandler等[6]进行了一项基线临床风险因素（年龄、性别、ECOG评分、是否手术、是否放疗）的队列分析，在AVAiL，E4599，AVF0757g这三项临床试验的1 142例使用贝伐单抗的患者中，仅21例发生肺出血（1.8％）。基线临床风险似乎与肺出血的早期发生（从最初治疗起<150 d）无关。 Archer等[7]评价了E4599和AVAiL试验中发生脑转移和继发脑出血的风险，发现在病情进展出现脑转移的患者中，贝伐单抗与对照组相比并不增加颅内出血的风险。AVAiL研究中，贝伐单抗治疗组的脑转移发生率甚至更低。 MO19390（SaiL）[8]是一项评价贝伐单抗联合标准一线化疗安全性的研究，大约包括2 000例患者。数据截止时超过1 000例患者接受含贝伐单抗治疗，有74.4%患者基线进行并发症治疗。没有证据表明贝伐单抗治疗的患者其抗高血压治疗受到影响。到目前为止，接受抗凝治疗的患者中未发现安全风险因素。
2联合化疗 2.1 ECOG 4599 2005年ASCO报道了ECOG的一项随机临床Ⅲ期试验（E4599）。ⅢB期和Ⅳ期NSCLC病人被随机分配接受一线化疗药物（卡铂的AUC为6，紫杉醇的剂量为200 mg/m2，每21天1次，共6个周期）联合或不联合贝伐单抗（15 mg/kg每3周1次，持续至1年）。研究发现,贝伐单抗在治疗NSCLC中有重要作用。在贝伐单抗治疗组中，有效率（27%vs 10%）、PFS和稳定期（OS）都显著优于对照组。总生存期从10.2个月提高到12.5个月。Dowlati等在2006年的ASCO会议上公布了预后因素研究结果，提出细胞间黏附分子（ICAM）对预后有显著影响，治疗前ICAM基础值低者较基础值高者预后更好，两者的疾病缓解率分别是29%和13%（P=0.03），一年生存率分别是65%和25%（P=0.04）,进而提出ICAM基础值低者更能从贝伐单抗联合化疗中获益。 2.2紫杉醇+卡铂+贝伐单抗纳米白蛋白结合紫杉醇（nab-紫杉醇）的发明预防了许多与紫杉醇标准溶剂（克列莫佛）相关的输液反应。Reynolds[9]进行了一项开放的Ⅱ期试验：纳米白蛋白结合紫杉醇（nab-紫杉醇），卡铂，和贝伐单抗作为进展期非鳞型NSCLC患者的一线治疗。 2005年10月-2006年4月期间共50例患者入组。给予他们静脉注射nab-紫杉醇300 mg/m2，卡铂静注AUC=6，贝伐单抗15 mg/kg，d1，每21天为一疗程。有效患者接受至少4周期治疗，如患者疾病进展或无法耐受药物毒性则终止治疗。主要研究终点是以RICIST为标准的缓解率。患者中位年龄67岁；80%为白种人，56%为女性。患者中位疗程数4周期（1-6）。初步疗效PR 30%，SD 48%；未发现CR。中位无进展生存时间7.1月（1-10.6）；3-4度治疗相关毒性反应为中性粒细胞缺乏（52%）；乏力（19%）；神经病变（15%）；血小板减少（10%）；呼吸困难（6%），食欲减退、便秘、发热性粒缺、咯血、恶心和/或呕吐（以上发生率各4%）。64%患者仍存活。32例患者于完成4周期治疗前终止研究，原因分别为疾病进展（12%），药物副作用（10%），研究者要求（8%），猝死（6%）以及患者不同意继续用药（2%）；16例患者照常完成研究（完成4周期治疗）。 纳米白蛋白结合紫杉醇（nab-紫杉醇），卡铂，和贝伐单抗联合用药患者耐受性好，发生中度中性粒细胞缺乏。药物副反应易控制[6]。该研究的初步分析提示这种联合方案对初治非鳞型NSCLC患者疗效较好。 2.3培美曲赛+含铂药物+贝伐单抗培美曲赛联合卡铂对NSCLC疗效较好，副反应能耐受。以下试验联合培美曲赛/卡铂+贝伐单抗治疗进展期NSCLC。培美曲赛用药前给予叶酸，维生素B12和糖皮质激素预处理。 此类临床试验[11]的入组标准多为进展期（ⅢB/Ⅳ期）非鳞型NSCLC，PS 0-1，无中枢神经系统转移[10]，无肉眼可见的咯血，无接近大血管的肿瘤，无未控制的高血压，未行抗凝治疗。 培美曲赛500 mg/m2静注大于10 min，卡铂AUC 6静滴大于30 min，贝伐单抗15 mg/kg静滴大于30 min-90 min，21 d为一疗程持续6周期。疗效SD或PR患者给予培美曲赛500 mg/m2和贝伐单抗15 mg/kg维持治疗[10]，也有单用贝伐单抗维持治疗（15 mg/kg）[11]。21 d为一疗程直至病情进展或无法耐受毒性。未发现4度血液学毒性。3度血液学毒性为贫血和中性粒细胞缺乏。最常见的3/4度非血液学毒性包括蛋白尿，静脉血栓，感染，憩室炎[7]，恶心/呕吐和鼻衄[11]。一例憩室炎患者发生肠穿孔，需要进行外科手术。试验暂时中止，对发生憩室炎的患者组进行单独分析。唯一确定的危险因素为既往憩室炎病史[10]。 贝伐单抗加培美曲赛/卡铂联合方案安全性好，能很好耐受并显示良好抗癌活性。既往有憩室炎病史应列为排除标准，直至这一观察结果能得到进一步研究[10]。该方案未出现脱发，神经病变或关节痛/肌痛，且给药方便[11]。Heist等[12]进行了一项奥沙利铂，培美曲赛和贝伐单抗用于复治进展期NSCLC的Ⅱ期试验。在这项Ⅱ期试验中，给予患者培美曲赛（500 mg/m2）,奥沙利铂（120 mg/m2）和贝伐单抗（15 mg/kg），d1，每21天1周期，共持续6周期或直至疾病进展。入组标准包括PS 0-1，非鳞癌，既往至少化疗1周期。经过治疗的脑转移患者也能入组。主要研究终点为缓解率，次要研究终点为TTP，PFS和OS。 3/4度毒性反应包括：心脏缺血，神经病变，呼吸困难，贫血，便秘，乏力，结肠炎，面部疼痛，高血糖，转氨酶升高。在6例经过治疗的脑转移患者中，无患者发生脑出血。 这一数据[9]表明联合使用奥沙利铂，培美曲赛和贝伐单抗患者可以耐受，缓解率较好。 同样，Waples等[13]也进行了奥沙利铂/培美曲赛联合贝伐单抗治疗进展期非鳞型NSCLC的Ⅱ期试验。这项Ⅱ期，开放，非随机研究的目的是评价奥沙利铂/培美曲赛联合贝伐单抗作为NSCLC一线治疗的效果及安全性。 入组患者年龄大于18岁，组织学/病理确诊为ⅢB/Ⅳ期非鳞型NSCLC，给予6周期奥沙利铂（120 mg/m2）,培美曲赛（500 mg/m2）和贝伐单抗（15 mg/kg）d1，每21天1疗程。6疗程后，每21天单独给予患者贝伐单抗直至疾病进展或毒性不可耐受。 最常见的3度毒性反应为中性粒细胞缺乏，呼吸困难，乏力，血小板减少，高血糖，恶心和呕吐。4度毒性反应为呼吸困难，高血糖，衰弱，血小板减少，中性粒细胞缺乏和肺栓塞。3例患者死亡：2例死于疾病进展，1例死于缺氧（与研究药物无关）。 初步结果表明奥沙利铂/培美曲赛联合贝伐单抗作为ⅢB/Ⅳ期NSCLC的一线治疗安全性较好[13]。有关这个联合方案的疗效结论需等待进一步的治疗数据。
2.4多西紫杉醇+卡铂+贝伐单抗联合使用贝伐单抗，紫杉醇和卡铂能增加初治，转移性，非鳞型NSCLC患者的缓解率和生存期。FDA最近已批准该指征。但是关于贝伐单抗联合其他已广泛使用于NSCLC的化疗方案的安全性及有效性数据不足。因此，William等进行了一项单组，开放，Ⅱ期试验研究贝伐单抗联合多西紫杉醇/卡铂治疗NSCLC患者。 20例患者（12例女性）入组。基本特点：平均年龄66岁（37岁-77岁），PS 0（6例）或1（14例）分，ⅢB期（1例）或Ⅳ期（19例）。评价了19例患者的疗效和毒性反应。严重不良事件包括：4例患者发生中性粒细胞减少症（2例发热性中性粒细胞减少症），2例轻微咯血（经放疗），1例腹膜穿孔（有憩室史），1例肺栓塞，1例3级高血压。RECIST疗效评价：14例患者疗效PR（74%），5例SD（26%）。4周期治疗后疾病控制率（PR+SD）达到100%。9/20例患者结束治疗（3例进展，5例SAEs，1例最大获益）。贝伐单抗联合多西紫杉醇/卡铂作为转移性NSCLC一线治疗有效且可耐受[15]。 尽管贝伐单抗联合化疗改善了进展期NSCLC患者的疗效和生存期，但对早期NSCLC及作为单药治疗数据有限。Rizvi等进行了一项单药贝伐单抗和贝伐单抗联合多西紫杉醇/顺铂作为可切除ⅠB-ⅢA期NACLC的诱导治疗的研究。 可切除ⅠB-ⅢA期NACLC患者入组。腺癌患者（1组）给予术前贝伐单抗和多西紫杉醇/顺铂（DC）。组织学证实鳞癌，中央型肺癌或最近咯血患者仅给予DC诱导治疗（2组）。1组患者给予贝伐单抗（15mg/kg），2周后CT检查以评价单药贝伐单抗疗效。随后每3周给予多西紫杉醇（75 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2）；第2及第3周期DC治疗期间再另外给予贝伐单抗2周期（术前共给予3次贝伐单抗剂量）。2组患者仅给予DC化疗，随后手术。两组都给予贝伐单抗辅助治疗一年。研究终点包括单药贝伐单抗的疗效，疾病降期与否，安全性和生存期。 计划入组70例患者，已完成19例（11例1组，8例2组）。1组患者中，有2例临床分期ⅡB和9例ⅢA期患者。给予单药贝伐单抗治疗后，2周后（通过双径测量）观察到6/11例患者肿瘤缩小超过10%（-20%，15%，16%，13%和20%）。给予贝伐单抗+DC治疗后，有6/10（60%）患者疗效PR，DC完成率96%。6/10例患者进行了R0切除，1例R2切除，2例患者不可手术切除。1例患者术前发生咯血，1例患者术后发生上消化道出血。未观察到和贝伐单抗相关的手术并发症。5/9例患者诱导治疗后疾病降期。3例患者接受辅助贝伐单抗治疗（中位周期数=5.7）。8例患者进入2组治疗（3例ⅠB期，1例ⅡB期，4例ⅢA期）。所有8例患者进行R0切除。DC化疗完成率94%，有6/8例PR。观察到5/8例患者疾病降期，6/8例接受贝伐单抗辅助化疗（中位周期数=6.7）。 贝伐单抗单独使用2周后能使肿瘤缩小。目前为止，作为新辅助治疗和辅助治疗，贝伐单抗用药较为安全。术前化疗也能较好耐受，全剂量给药率超过90%[16]。 3联合放疗 3.1放疗后巩固治疗PS 0-1的ⅢB和Ⅳ期不可手术的NSCLC患者通常以化疗（CH）+/-靶向药物治疗（TT），总体生存期（OS）得到改善。完成治疗后，治疗标准是观察。患者最终在9-12个月内疾病进展。如PS评分仍好，他们将进行补救性化疗或靶向治疗；否则，就接受姑息治疗。Mclaughlin等[17]研究者评价了12例初始治疗PR的患者，发现他们残存一或二处小病灶（SVRD），然后对其进行cyberknife放疗（CRS）局部巩固治疗。 中位随访期65 d后，所有可评价患者仍存活，并且无临床或放射学（CT/PET）证实的CRS放射野内/外病灶进展证据。治疗能被良好耐受，无3-5度并发症。所有患者PS评分仍为0-1。 进展期NSCLC患者得益于全身治疗，症状得到控制，生活质量和总体生存时间改善。完成治疗后，现有治疗标准是观察。PS评分良好且SVRD能很好耐受CRS巩固治疗的患者可能获益于症状得到进一步控制，TTP甚至OS得到改善。 4联合靶向药物 2006年的ASCO会议上报道了一项Ⅱ期探索性临床研究,比较贝伐单抗联合厄洛替尼、贝伐单抗联合化疗（与培美曲塞或多西他赛）以及单药化疗（培美曲塞或多西他赛）分别对复发NSCLC患者的治疗作用。研究结果表明,贝伐单抗联合厄洛替尼组以及贝伐单抗联合化疗组患者的PFS分别为4.8个月和4.4个月，较单用化疗组（3.0个月）明显延长。该研究还表明，贝伐单抗联合厄洛替尼组的不良事件较其他两组少。 对进展期NSCLC，E和B无论单独使用（E）或联合化疗（B）使用都能延长生存期。靶向药物的联合使用可能较化疗更加有效，副反应更易耐受。Groen等[18]进行了厄洛替尼（E）和贝伐单抗（B）治疗初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ期试验。 这是一项多中心2阶段的Ⅱ期试验（Simon's最佳设计；p0=40%，p=60%，α=0.05，β=0.20）。主要研究终点为6周后通过CT和FDG-PET确认疾病无进展（NPR）。如果16例患者中7例或少于7例患者疾病无进展，研究将结束。如果24/46患者6周治疗后疾病无进展，将宣布药物有充分抗癌活性，能进一步研究。进展期非鳞型NSCLC初治患者（PS 0-2），给予E（150 mg/d）加B（15 mg/kg每21天）直至疗效PD或无法耐受副反应。 2006年1月30日-2006年12月8日间，38例患者入组；33例患者可评价安全性，32例患者可评价疗效。男/女为17/16；中位年龄59岁（34岁-80岁）；ⅢB/Ⅳ期为8/25；PS 0/1/2为16/13/4；吸烟情况：最近/以往/从未吸烟为12/17/4。治疗相关不良反应（所有级别）为：皮疹（32%）；腹泻（18%）；出血（2.6%）；高血压（2.7%）和血栓形成（2.7%）。3/4级不良反应为皮疹（9.9%）；血栓形成（1.8%）；腹泻（0.9%）和高血压（0.9%）。6例患者研究初期即退组：2例由于毒性反应（血栓形成和粘膜炎）；2例由于死亡（1例死因不明，1例死于肺炎）；2例退组原因与治疗无关。6例患者因毒性反应而减少E剂量。5例患者接受B治疗前有少于2周的延迟用药。6周后NPR发生率为75%（24/32）。中位随访时间：6.3个月（95%CI 3.5-9.2)。中位TTP：5.5个月（95%CI 1.9-9.2）。截至分析时22/33例患者存活，17例患者未发生PD。E+B方案耐受性好，3/4度不良反应发生率低，无预期外毒性反应。
5.1 MALDI-TOF MS蛋 白组学分析过去曾有研究者发现一种血清基质辅助的激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOFMS）的蛋白组学分析（VeriStrat）能可靠预测经厄洛替尼或吉非替尼治疗患者的生存期结果（Taguchi，JNCI 2007）。Salmon等[19]对厄洛替尼联合贝伐单抗治疗NSCLC患者的独立数据（Ⅰ/Ⅱ期多中心研究，Herbst，et al.JCO 2005），以VeriStrat模型明确其疾病进展时间和总生存期。结果发现35例患者样本的所有276份质谱都检测到可重复性和变异性。其中26例患者归类为“良好”结局，9例患者被归类为“不良”结局。对此类环者应用盲法，使用log-rank检验发现VeriStrat能准确预测OS（P=0.004）和PFS（P=0.003）。因此使用MALDI-TOF MS蛋白组学分析厄洛替尼+/-贝伐单抗治疗前血清能明确蛋白/多肽的表达模式。 5.2分子成像预测疗效对进展期NSCLC，E和B或者作为单药（E），或者联合化疗（B）都能改善生存期。联合使用靶向药物治疗进展期NSCLC可能有效，并且较化疗更易耐受。通过RECIST标准测定疗效可能低估靶向药物治疗的生物学活性。Boogaart等[20]进行了一项Ⅱ期试验，该试验按照Simon's优化设计进行（p0=40%,p1=60%,α=0.05,β=0.20 with early stopping rule作为早期试验终止依据）。以每3周B 15 mg/m2及每天E 150 mg治疗进展期初治NSCLC患者直至病情进展。主要终点为病情6周后无进展。如24/46患者6周后病情无进展，将宣布治疗充分有效，可进行进一步研究。次要终点是客观有效率（ORR），疾病进展时间（TTP）和总体生存期（OS）。进行动态18FDG-PET,H215O-PET和DCE-MRI扫描作为基线评估的检查，时间分别为3周后及6周后。计算18FDG-PET的标准吸收值（SUV），H2150-PET的肿瘤灌注（F）和DCE-MRI的内皮传输常数（Kps）。 从2001年6月-2003年7月共47例患者入组，男/女为23/24；中位年龄60岁（范围34岁-80岁）；期别ⅢB/Ⅳ为11/36；PS 0/1/2为22/19/6。中位随访时间15.2个月。6周后NPR达75%，26%患者有客观疗效。中位TTP为4个月，中位OS为6.9个月。3/4度副反应（>5%），包括皮疹（10%）。E+B能被良好耐受。75%的NPR证明可进行Ⅲ期试验用其治疗初治非鳞型NSCLC。SUV和F值的下降对预测较长TTP有意义，在Kps则呈负相关。18FDG-PET，H215O-PET和DCE-MRI似乎是监测E+B治疗NSCLC早期疗效的有力生物指标。 6小细胞肺癌 80%的SCLC表达VEGF。化疗联合BEV对进展期NSCLC，乳腺癌和结肠癌有效。但对SCLC的治疗缺乏临床资料。因此CALGB 30306试验[21]得以进行。这是一项顺铂（C），伊立替康（I）和贝伐单抗（B）治疗初治广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅱ期试验。C 30 mg/m2，I 65 mg/m2，d1，d8天加用B 15 mg/m2，d1，每21天为1疗程直至6周期，用于治疗初治的ES-SCLC，PS 0-2，脏器功能健全者。入组条件：无显著出血，无未控制的高血压，无脑转移或其他B治疗危险因素。密切随访最初10例患者的安全情况以评价意外/严重毒性。治疗前采集静脉血以供分析生物指标。统计设计：主要终点1年生存率>57%（中位生存期≥15个月）。 7小结 老年患者因联合用药毒性反应增加，生存优势不明显。贝伐单抗的疗效性别差异未得到证实。探索性的剂量分组试验结果提示7.5 mg/kg可能取代目前的15 mg/kg。短时输注BEV用于各种实体肿瘤的安全性和耐受性较好。几项大样本临床研究证实贝伐单抗引起肺出血，脑转移颅内出血的风险很小。 以上临床试验将治疗NSCLC最常用的几种含铂化疗方案与贝伐单抗联合用于进展期NSCLC。由于贝伐单抗本身的毒性反应，该组合目前大多用于非鳞型NSCLC。虽然大多为Ⅱ期临床试验，研究样本小，但初期结果显示贝伐单抗联合含铂化疗疗效较佳，耐受性好。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗将因其高疗效和低毒性成为进展期NSCLC的推荐疗法。MALDI-TOF MS蛋白组学分析及分子成像能预测贝伐单抗疗效。贝伐单抗用于SCLC的尝试值得进一步开展研究。 2 Ramalingam SS,Dahlberg SE,Langer CJ,et al.Outcomes for elder advanced stage non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(pt treated with bevacizumab(B)in combination with carboplatin(C)an paclitaxel(P):Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group(ECO 4599 study.J Clin Oncol,2008(1):60-65. |
