| 近年来，广谱抗菌药物、糖皮质激素及免疫抑制剂等频繁、广泛使用，导致革兰阳性（G+）球菌感染比例逐年上升。而且，抗菌药物敏感率普遍下降，细菌耐药现象日益严重，耐药G+球菌已成为院内感染最主要的致病菌。 MRSA 1997年，美国疾控中心（CDC）《每周发病率和死亡率报告》（MMWR）发表的调查结果表明，耐药G+球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等在过去20年间呈逐年上升趋势。 在亚洲国家，G+球菌耐药形势也极为严峻。2008年，查拉（Chawla）等研究表明，在中国大陆、韩国、马来西亚、中国台湾和泰国，院内获得性肺炎（HAP）中由MRSA引起者分别占16%、23%、11.8%、18%和7.6%。 2005年，中国大陆12城市联合调查表明，在798个院内感染分离菌株中，MRSA平均占50.5%，上海市最高，达80.3%。 MRSA感染不仅发病人数多，其致死率亦较高，同时显著增加患者经济负担。美国一项感染性疾病年死亡率研究显示，MRSA感染所致死亡人数高居首位。另一项MRSA所致手术部位感染研究结果也显示，MRSA感染患者死亡率、平均住院时间及相关医疗费用均显著高于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染患者。 VRE 除MRSA外，既往并未引起充分重视的VRE也正威胁越来越多患者生存。 VRE好发于导管相关菌血症、泌尿道感染、伤口感染等情况。2000年，美国院内感染肠球菌中，VRE占30%～40％。而2003-2007年一项监测显示，在台湾的医学中心内，2007年院内肠球菌感染中超过20%由VRE引起。 在中国大陆，2007年李（Li）等分离的338株院内感染肠球菌中，VRE占3.3%。而在重症监护病房中，该比例可能更高。 值得注意的是，VRE感染患者死亡率高于万古霉素敏感肠球菌（VSE）感染者。2008年，曹彬等分析了2003－2007年间32例VRE感染患者，发现与VSE感染相比，VRE感染患者的粗死亡率（53.1%对32.3%，P=0.047) 更高，住院时间[（51.5±27.8）日对（37.6±29.6）日，P = 0.028]更长。 上述研究表明，耐药G+球菌不断涌现，严重影响临床重症感染患者的预后，积极探索对策已经迫在眉睫。 抵御耐药菌，经典抗生素疗效不尽人意 多年来治疗MRSA感染的“金标准”药物是万古霉素和替考拉宁，但既往临床经验提示：① 万古霉素不能用于治疗MSSA持续感染，与苯唑西林或第一代头孢菌素相比，万古霉素治疗MSSA患者死亡率较高；② 对接受血液透析的MRSA感染者，万古霉素剂量选择较困难，过大剂量是否会加重肾脏负担也令医师困惑，既往经验显示，对接受血液透析的MRSA感染者，万古霉素治疗失败率较高；③ 对MRSA肺炎患者，尽管医师可选用较大剂量，并监测血药峰谷浓度，但对某些特殊患者如老年人、肾功能异常者，其肺组织内有效浓度仍很难判断，既往经验表明，万古霉素治疗MRSA呼吸机相关肺炎（VAP）失败率较高，关键是难以确定适宜剂量。 研究表明，目前万古霉素在治疗MRSA等顽固耐药菌时存在下述几方面问题。 1. 最低抑菌浓度（MIC）不断升高，导致疗效显著降低。 一项2001年1月至2004年12月美国加州大学洛杉矶分校医学中心对6003例临床分离金葡菌进行的分析监测显示，2001至2004年，万古霉素的MIC值发生漂移；万古霉素MIC=1μg/ml的菌株比例从2001年的20%增加至2004年的70.4% (上图)。 鉴于万古霉素对金葡菌MIC值呈上升趋势，2008年美国临床实验室标准化委员会(CLSI)公布了万古霉素敏感率判断标准：金葡菌对万古霉素的敏感范围为由MIC≤4 μg/ml降至MIC≤2 μg/ml，中介范围为4～8 μg/ml，耐药范围为≥16 μg/ml。 众多临床研究同时证实，随着万古霉素MIC值增加，其治疗金葡菌感染的疗程显著延长，疗效却显著下降。2007年发表的一篇研究显示，万古霉素MIC=0.5 μg/ml时，治疗MRSA感染的平均给药时间为13天，而当万古霉素MIC=2 μg/ml时，治疗MRSA感染的平均给药时间延长至18.5天。另一项关于万古霉素MIC值与临床疗效关系的研究结果显示，随着万古霉素MIC值的增加，治疗失败率也显著增加；当万古霉素MIC=2 μg/ml时，其治疗失败率高达92%。 2. 万古霉素敏感性在下降。由于传统试纸法不能真实反映万古霉素敏感性，2008年，CLSI废除用试纸法测定万古霉素对金葡菌的敏感性。 3. 万古霉素对肺、脑、骨等组织穿透力较低。 1996年，克鲁西亚尼（Cruciani） 等在一项对万古霉素(单剂量1 g、静脉滴注1 h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究表明，万古霉素肺组织浓度远低于对金葡菌的MIC90值。 4. 增加用药剂量可能加重肾脏毒性。 2006年，希达亚特（Hidayat）等对万古霉素治疗医院获得性MRSA感染的研究表明，当万古霉素谷浓度≥15 μg/ml时，肾脏毒副反应发生率可达12%，而临床使用万古霉素治疗浓度一般为15～20 μg/ml。 5. 与其他药物联合使用并不能提高疗效。  图 万古霉素对金葡菌的MIC值呈逐年上升趋势 利奈唑胺：治疗G+球菌感染的新选择 利奈唑胺作为新一代[口][恶]唑烷酮类抗菌药物，对G+菌(包括MRSA、VISA、VRE等)具有良好的抗菌活性。 2002-2005年全球ZAPPS监测项目结果显示，利奈唑胺对金葡菌的MIC值多维持在1～2 μg/ml之间。中国大陆2005年12城市研究同样显示，MRSA对利奈唑胺的敏感率为100%。 强大的组织穿透性是保证充分药物发挥疗效的另一重要因素。研究提示，利奈唑胺治疗MRSA感染疗效优于万古霉素可能与两者在组织浓度上的差异相关。 利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中穿透率高达415%，万古霉素仅为11%～17%。 HAP 两项回顾性随机双盲研究比较了利奈唑胺和万古霉素对疑似G+球菌HAP的疗效，纳入339例确诊金葡菌肺炎和160例确诊MRSA肺炎患者，治疗7-21天。结果显示，利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的临床治愈率提高了23.5%，患者生存率提高了16.5%。 VAP 在科利夫（Kollef）等进行的两项回顾性研究中，264例确诊G+菌VAP和91例MRSA所致VAP患者随机接受利奈唑胺或万古霉素治疗7-21天。结果显示，利奈唑胺组临床治愈率显著高于万古霉素组。 菌血症 法拉格斯（Falagas）等对12项随机对照研究进行荟萃分析，比较利奈唑胺和糖肽类/β内酰胺类治疗6093例G+菌感染者的临床疗效及安全性。结果显示，利奈唑胺治疗G+菌菌血症临床疗效显著优于β内酰胺类/糖肽类抗菌药物，利奈唑胺对MRSA的细菌清除率高于β内酰胺类/糖肽类抗菌药物。 除MRSA外，利奈唑胺对VRE感染同样有效。一项对490例VRE患者的研究显示，利奈唑胺临床治疗成功率及细菌清除率均达80%以上。 小 结 与万古霉素等传统药物相比，利奈唑胺具有组织穿透性好、治疗反应率高、不良反应少、使用安全与方便等优势。 目前，利奈唑胺的临床应用主要包括：① 可疑G+球菌感染（包括HAP、VAP、重症感染如菌血症等）的经验性治疗，可用于肾功能不全或肾衰（接受透析治疗）患者及老年人；② 耐药G+球菌 感染的靶向性治疗，包括万古霉素MIC >1 μg/ml，特别当患者对糖肽类抗生素过敏或不耐受时可选用。 |
利奈唑胺抵御耐药G+球菌感染用新武器简介：
近年来，广谱抗菌药物、糖皮质激素及免疫抑制剂等频繁、广泛使用，导致革兰阳性（G+）球菌感染比例逐年上升。而且，抗菌药物敏感率普遍下降，细菌耐药现象日益严重，耐药G+球菌已成为院内感染最主要的致病 ... 责任编辑：admin
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