重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主创新研发的一种新型抗肿瘤血管生成药,2006年7月已正式上市,被批准与化疗联用治疗非小细胞肺癌(NSCLC),并被收入《美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC临床实践指南(中国版)》。本文对恩度的有关临床应用进展以及动态进行综述。

     1.恩度联合化疗治疗NSCLC

    Ⅰ期临床试验表明人体对恩度的耐受性良好。Ⅱ期临床试验初步观察到其单药应用具有一定的抗肿瘤作用,联合NP方案对NSCLC具有较好的疗效。2003年,全国24所大型肿瘤中心进行的Ⅲ期临床试验结果表明,恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能够明显改善客观有效率(RR)及中位疾病进展时间(TTP),且安全性较好。由此,恩度于2005年获得了国家食品药品监督管理局(SFDA)批准,并确立了恩度联合化疗一线治疗NSCLC的适应证。此后国内多家医院学者积极应用和开展临床研究,目前已经有10篇文章发表。尝试与GP、DP、TC、NE以及单药培美曲塞等方案联合的研究显示,RR为12.5%~45.0%,疾病控制率(DCR)达到63.6%~95.0%.

    这些研究重复和验证了Ⅲ期临床研究的结果,同时提示恩度可以与其他多种化疗方案联合增效。恩度联合TC方案对于化疗获益的NSCLC随机对照临床研究及恩度联合含铂方案的Ⅳ期研究都在进行中。
    2.恩度联合化疗治疗肺外肿瘤

    乳腺癌袁霞等报告,应用恩度联合吉西他滨为主的化疗方案治疗5例合并肝转移的三阴性乳腺癌(雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性),完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)2例,疾病稳定(SD)1例。另外,宋士军等采用恩度联合卡培他滨治疗6例晚期乳腺癌,激素受体及HER2表达情况不详,结果CR1例,PR2例,SD2例。我们也应用恩度联合化疗三线治疗3例晚期乳腺癌,1例PR。以上研究提示,对于晚期乳腺癌,可以积极使用恩度联合化疗药物进行治疗.

    胰腺癌我们曾经应用恩度联合化疗治疗2例晚期胰腺癌,均在短期内发生进展。原因可能与患者的病期比较晚、一般情况差以及治疗时机的选择等有关。目前国内恩度治疗胰腺癌的实验和临床应用还很少,期待今后的系统研究.

    骨和软组织肉瘤林丽珠等应用恩度联合含培美曲塞的方案治疗2例骨肉瘤,1例PR,另外1例SD,症状均减轻,生活质量(QOL)明显改善,患者治疗依从性好。我们曾经对2例胚胎性横纹肌肉瘤尝试应用恩度联合化疗,1例CR,1例PR,明显改善QOL.

    以上个案报告提示,对于骨和软组织肉瘤,可以考虑应用恩度联合化疗。但有关研究明显滞后,值得加强.

    胃癌王天宝等观察了恩度对胃癌裸鼠瘤株生长的影响,提示恩度可以减少胃癌血管生成,增加肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长。我们已经应用恩度联合化疗治疗5例晚期胃癌:接受联合FOLFOX4方案作为二线治疗的患者中,有2例均获得了PR;其余3例为三线或以上的治疗,2例SD,1例PD,QOL均得以改善,生存期有所延长。这初步显示了恩度联合化疗对晚期胃癌的有效性和可行性,期待积累病例和扩大应用.

    其他少见肿瘤蔡伟波等以恩度单药治疗1例三线化疗失败的晚期原发性输卵管癌,3个周期后,患者CA125呈进行性下降,精神状况改善,大便通畅,未见明显的毒副反应.

    廖峰等报告,接受以恩度联合吉西他滨为主方案治疗的1例晚期肾盂癌获得PR,QOL明显改善,共治疗8个周期,延长生存期2年,且未出现药物相关的严重毒性.

    血管内皮细胞本身可以发生肿瘤,称为血管肉瘤或者恶性血管内皮瘤。鲁开化等发现,恩度能够明显地抑制内皮细胞的增殖、迁移及血管的形成。我们率先采用恩度联合紫杉醇为主的方案治疗了2例恶性血管内皮瘤,结果1例获得PR和长期生存,另1例SD,症状和QOL也明显改善。
    3.恩度联合其他治疗手段的临床应用

    与放疗的联合陈艳琼等应用恩度联合放化疗治疗了10例晚期肿瘤,7例PR,包括与放疗联合的1例宫颈癌和1例恶性黑色素瘤。目前国外有关抗血管生成药物与放疗联合模式的研究大多数都采用同时联用,只有一项研究比较了二者不同的联用顺序,结果同时应用可能是最适方案。有关恩度与放疗的联合还存在诸多问题,需要通过实验和临床研究来确立最佳的联合策略.

    与分子靶向药物的联合徐广屏等应用恩度联合分子靶向药物,治疗了1例肾透明细胞癌根治术后肺肝转移的75岁男性患者。该患者首先接受厄罗替尼联合舒尼替尼和化疗治疗,后因发生肾功能损害而停止化疗,改用恩度联合厄洛替尼治疗。经过4个周期后,肝脏病灶较前缩小,肺部病灶稳定,QOL显著改善。
    4.恩度的不同用药途径

    浆膜腔内注射治疗恶性胸、腹腔积液

    薛圣留等对11例恶性胸、腹腔积液患者先行引流,腔内给予恩度联合化疗药物,每3周重复,共完成了25个周期,RR为45.5%,中位缓解时间为53天,患者的耐受性良好。因此,恩度联合化疗治疗恶性胸、腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性,提供了一种新的思路.

    骆益宙等的研究表明,恶性心包积液的VEGF表达明显增高,与其发生和发展密切相关,可是目前尚未见到正式发表的腔内注射恩度治疗恶性心包积液的文章,值得加强探索。

    肝动脉灌注

    齐秀恒等尝试应用肝动脉灌注恩度联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗中晚期肝癌,改变了恩度的常规用药途径,并率先采用肝动脉持续灌注的方法,达到肿瘤局部较高的血药浓度,加强抗肿瘤血管再生.

    联合组采用恩度15mg加入生理盐水500ml缓慢经化疗泵滴注,滴注时间8~9小时,第1~14天连续给药,第2次TACE后重复。结果与TACE组相比,联合组的KPS评分显著升高,RR及甲胎蛋白(AFP)转阴率亦显著增高,而毒副作用轻微.

    另外,黄莹等的研究中,恩度联合组采用恩度30mg以及与超细碘油混合后灌注的方式。动态检测发现恩度的确能够抑制血浆VEGF。

    5.恩度的不良反应及处理

    恩度常见不良反应主要是心脏毒性,发生率为6.38%~13.2%,主要发生在用药初期(2~7天),多见于既往有冠心病和(或)高血压病史者。通过对症治疗,绝大多数患者的心脏不良反应可以迅速纠正和适应,一般不影响继续用药,极个别病例(6.4‰)中,上述症状持续性加重而必须停药。与恩度相关的消化道不良反应比较少见,一般无需特殊处理可以自行缓解.

    斯璐等报告了1例恩度相关性眼底出血的病例。患者为男性,Ⅳ期肾盂鳞癌术后,既往有血糖升高8年。入院检查未发现眼底异常。一线应用GP联合恩度治疗,获得了PR。但在用药过程中出现眼底出血,停药并经对症处理后缓解,再次单药应用恩度后又出现眼底出血症状,考虑眼底出血与恩度治疗有关.

    臧淑伟等报告了1例恩度致高血压的病例,给予降压药物处理后患者血压下降不明显,停用恩度后血压下降,反复监测血压维持在正常范围,考虑血压升高与恩度有关。范丽丽等在用药过程中亦观察到恩度相关性高血压的发生,选择血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂能有效控制血压的波动。另外,由于血管内皮抑素属于内源性抗血管生成剂,在恩度的临床应用过程中尚未见到严重过敏反应的报告。

    小结和展望

    作为新药,恩度联合化疗药物治疗NSCLC和积极探索用于其他恶性肿瘤已经取得了一些明显的进步,既重复和验证了Ⅲ期临床研究的结果,也提示值得扩大病例和深入研究。当然,也有许多需要高度关注的问题,包括恩度联合化疗的最佳方案,恩度联合低剂量节拍性化疗,用药方法、时限和疗程,给药途径,如何联合放疗,如何建立恰当的疗效评价体系以及毒性防治等,均期待着进一步的积极探索和解决。可以相信,随着临床经验的积累和有关研究的规范进展,我们将更为全面地了解和掌握恩度这一新药,更好地应用恩度,以使更多的患者能够从中获益。