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探讨独特机制介导的降糖效应

2010-08-25 23:41:06  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:67  文字大小:【】【】【
简介: 近年来,基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床,其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀(Saxagliptin)是这类药物中的一个成员,作为高效的选择性二肽基肽酶4 ...

近年来,基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床,其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀(Saxagliptin)是这类药物中的一个成员,作为高效的选择性二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,其通过升高内源性肠促胰素——胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平,发挥血糖调节作用。大量临床试验证据显示,沙格列汀可单药或与其他降糖药物联用安全有效降糖。据此,美国食品与药物管理局(FDA)于今年8月批准其上市,以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。不久前,沙格列汀用于2型糖尿病治疗的总观察期为102周的研究结果发布,进一步证实了其改善血糖控制的持久性。这些研究证据和日益丰富的临床应用经验都显示,沙格列汀作为口服DPP-4抑制剂,以基于肠促胰素的独特作用机制带来了安全、有效且持久的降糖效应。 
  应用灵活——单药或联合治疗均有效降糖 
  作为基于肠促胰素的治疗方式,沙格列汀的降糖机制完全不同于传统口服降糖药,且每日口服1次方便易行,使其可在现有降糖策略中灵活应用。一系列为期24周的随机对照临床试验已经证实,沙格列汀无论是单药使用还是与其他药物联合治疗,都可以安全、有效改善血糖控制。 
  单药起始 
  对于初治2型糖尿病患者,无论血糖水平如何[糖化血红蛋白(HbA1c)为7%~10%或10%~12%],沙格列汀每日1次单药治疗均有有效控制血糖(与安慰剂相比,P<0.001),且未发现症状性低血糖,患者体重无增加。 
  与二甲双胍联合起始 
  对于初治2型糖尿病患者,沙格列汀与二甲双胍联用的降糖效果显著优于两药分别单用,而且基线HbA1c水平高者HbA1c降幅也更大,不良事件发生率相似。 
  其他口服降糖药降糖不佳时加用 
  二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物降糖不佳时,加用沙格列汀可更好地控制血糖(如与加用安慰剂相比,沙格列汀5 mg+二甲双胍使HbA1c进一步降低0.8%,沙格列汀5 mg+格列本脲使HbA1c进一步降低0.7%,沙格列汀5 mg+吡格列酮或罗格列酮使HbA1c进一步降低0.6%,均为P<0.0001)。 
  疗效持久——最新研究显示102周持续降糖 
  在2009年欧洲糖尿病研究会(EASD)年会上,美国拉维奇安德兰(Ravichandran)教授报告了一项最新的在24周随机对照研究基础上延长到102周的长期观察结果,显示对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳(HbA1c为7.0%~10.0%)的2型糖尿病患者,加服每日1次沙格列汀可持续有效降糖且安全耐受性良好。 
  在这项研究中,743例2型糖尿病患者在接受稳定剂量二甲双胍(1500~2500 mg/d)基础上,加用沙格列汀(2.5、5或10 mg)或安慰剂治疗24周,随后仍盲法使用沙格列汀并按预设标准进行吡格列酮补救治疗,进行为期42个月的延长期观察。102周时的结果显示,沙格列汀组患者血糖仍明显低于基线值,即二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀可持续有效控制血糖(图1)。而且,沙格列汀各治疗组的确证低血糖事件发生率均很低(<1.1%),患者平均体重自基线有小幅降低,提示其良好的长期耐受性。 

图1 二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀,可持久降糖


  机制探索——β细胞保护效应延缓病情进展 
  作为DPP-4抑制剂,沙格列汀通过升高2型糖尿病患者肠促胰素水平发挥降糖作用。其中,GLP-1作为重要的肠促胰素,已被众多研究证实有多效性特点。 
  就降糖相关作用而言,GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌,而且更重要的是,GLP-1还具有改善β细胞功能的潜力。 
  动物和体外研究显示,GLP-1可增强胰岛素生物合成,刺激胰岛素基因转录,增加胰岛素生成量,还可促进β细胞增殖,抑制β细胞凋亡,从而增加β细胞数量。 
  研究提示沙格列汀具β细胞保护效应 
  使用DPP-4抑制剂沙格列汀是否能为2型糖尿病患者提供β细胞保护作用呢?亨利(Henry)等在EASD年会上发布的一项研究为此提供了证据。这项在2型糖尿病患者中进行的研究,通过高糖钳夹(HC)方法观察沙格列汀对β细胞的影响。研究中20例患者每日1次口服沙格列汀5 mg,16例患者服用安慰剂治疗12周。高糖钳夹试验在基线和12周时进行,包括空腹状态(0~180 min,静脉HC)以及口服75 g葡萄糖刺激肠促胰素分泌后(180~480 min,静脉-口服HC)。结果显示,沙格列汀治疗12周后,空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加(图2),从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用。 

图2 高糖钳夹试验显示沙格列汀具β细胞保护作用 


  β细胞保护效应意义探讨 
  沙格列汀的这种β细胞保护效应究竟有何意义?不妨从2型糖尿病病生理基础和目前的治疗现状说起。众所周知,β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础,对于亚洲人群而言,尤其是前者更加明显。β细胞功能障碍具有发生早、进行性恶化的特点,这也是2型糖尿病随患者病程延长持续进展,须不断强化治疗才能控制血糖的重要原因。因此,如果降糖药物能保护β细胞,就意味着能延缓(也许甚至是逆转)疾病进展,在治疗中则表现为持续、稳定地控制血糖。对于沙格列汀,上述研究中所显示的持久良好的降糖作用,可能即与其所具有的β细胞保护作用密切相关。 
  早期治疗提高β细胞干预获益 
  β细胞保护效应的存在还提示了早期干预的重要性。万奇伯格(Wajchenberg)教授在2007年发表的对可能保护β细胞的各种治疗策略的分析中已指出,“受损的β细胞功能及减少的β细胞数量都有可能逆转,尤其是在疾病早期,可能尚未超过对降低的β细胞量逆转可能性阈值限制的时候”。到底β细胞功能不可逆转的阈值为多少,人们并不清楚,但可以明确的是,越早干预患者获益越多。据此,针对沙格列汀的多种使用方式(单药或联合),就β细胞保护而言,对初诊患者就使用沙格列汀干预似乎能带来更多益处。 
  总之,根据现有临床证据,沙格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂,提高内源性肠促胰素水平,可通过保护β细胞、刺激胰岛素分泌等多种途径实现有效、长期降糖。我们也期待更长期、深入的研究,验证其独特机制下的降糖作用,并为其临床使用提供更加丰富的证据。 

责任编辑:admin


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