［摘要］ 
目的  探讨思瑞康合并氟西汀治疗难治性强迫症的疗效。方法  选择2005年3月~2006年5月于我科门诊及住院治疗的难治性强迫症患者70例，按就诊及确诊顺序编号，单号为观察组（n=36），双号为对照组（n=34）。对照组给予氟西汀治疗，剂量20 mg, 每天早晨1次，口服。以病情逐渐加量，7~14天加至治疗量。观察组除给氟西汀治疗外，同时合并思瑞康治疗，思瑞康起始量100 mg/d,以每周100~200 mg,逐渐增加剂量，日剂量范围200~600 mg。疗程为8周。采用耶鲁布朗强迫量表评定患者的强迫程度，包括10项症状，每项症状采用5级评分，总分=各项目评分之和。分别于治疗前及治疗后2、4、6、8周末评定1次，一次评定15~20 min。组间比较采用t检验。结果  纳入观察组36例，对照组34例，分别脱落6例、4例，脱落病例均为不能及时复查和进行心理检验者。剩余观察组30例，对照组30例，患者均完成定期的复诊和心理测验，量表检测均经检验符合要求，进入结果分析，（1）两组治疗前后耶鲁布朗强迫量表总分结果：观察组从第2周末起耶鲁布朗强迫量表评分与治疗前相比差异有显著性 （P＜0.05），对照组第4周末耶鲁布朗强迫量表评分与治疗前比较差异有非常显著性 （P＜0.01）。（2）两组间在4周末、6周末、8周末耶鲁布朗强迫量表评分值比较差异具有显著性或非常显著性 （P＜0.05或P＜0.01）；（3）在第4周末对照组副作用高于观察组，差异有显著性（P＜0.05）。结论  小剂量思瑞康可作为常规的增效剂治疗难治性强迫症。

    ［关键词］  难治性强迫症；思瑞康；氟西汀

     Comparative study on the efficacy of combining seroquel and fluoxetine in treatment of refractory obsessive-compulsive disorder

    ［Abstract］  Objective  To explore the efficacy of combining seroquel and fluoxetine in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.Methods  Seventy refractory obsessive-compulsive patient,who were treated at the psycho out-patient clinic of First Hospital,Xi’an Jiaotong University,October 2005 to May 2006. There were numbered by the order of visiting and diagnosing,the patients with single numbers were considered as study group （n=36） and those with even number was control group （n=34）. The patients in the control group were treated with 20 mg fluoxetine,once a day in the morning,taking orally.The dosage was increased gradually according to patient’s condition,and add  to the treatment dosage after 7~14 days. Those in the study group were treated with 20 mg fluoxetine  integrated with seroquel,fluoxetine dosage was begun from 100 mg a day,and was increased according to 100 mg to 200 mg a week,a day’s dosage limited in 200 mg to 600 mg.The progress was 8 weeks. Obsessive-compulsive level of patients was evaluated with Yale-Brown Obessive-CompulsiveScal（Y-BOCS）,Obsessive-compulsive level of patients in the two groups was assessed before treatment and after treatment for 8 weeks,once for 15~20 minutes.Comparison of the two groups was performed with t test.Results  Six and four patients in the study group with 36 patients and control group 34 patients were dropped,respectively, because they could not conduct reviews and detection. At Thirty patients in the study group and 30 patients in control group were all conducted regular reviews and psychological detection. The results of scale were all accorded with the criteria,and they were involved in the result analysis.（1）General scores of YBOCS before and after treatment in the two groups.The scales of YBOCS  in study group were significantly  at the second weekend than before treatment （P＜0.05）. The scales of YBOCS in control group were significantly higher at the 4.（2）The scales of Y-BOCS of study group and control group were significantly higher at the fourth and the sixth and eighth weekend （P＜0.05 or P＜0.01）.（3）The scales of TESS in control group were significantly than in study group at the fourth weekend（P＜0.05）.Conclusion  Small dose seroquel can be used as synergist of routine antidepressants in the treatment of patients with refractory obsessive-compulsive disorder.

    ［Key words］  refractory obsessive-compulsive disorder;seroquel;fluoxetine

    目前关于强迫症的发病机制仍不完全清楚，资料表明强迫症的发病可能与血清素（5-HT）异常有关［1］，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）广泛应用于临床后，对提高强迫症的临床疗效起到了很大的作用，但仍有20%~40%的患者疗效不佳［2］。目前有报道称非典型性抗精神病药物作为增效剂治疗难治性强迫症患者有效，其中利培酮及奥氮平的报道稍多［3，4］，思瑞康也时有报道［5］。但是也有报道上述非典型性抗精神病药物诱发或加重强迫症患者病情的报道［6］。为探讨思瑞康作为增效剂对难治性强迫症患者的疗效，笔者进行了临床对比研究，报告如下。

    1  对象与方法

    1.1  设计  根据患者就诊时间采用随机分组，进行对照观察。

    1.2  单位  西安交通大学医学院第一附属医院精神科。

    1.3  研究对象  2005年3月~2006年5月门诊及住院就诊的患者。纳入标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）强迫症诊断标准［7］。（2）年龄18~60岁。（3）住院患者经过三级查房确诊，门诊患者分别经1名主治医师及1名副主任医师确诊。（4）患者至少用过2种结构不同的抗强迫药物治疗无效（即：三环类、SSRIs、5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂），用药时间至少12周。（5）耶鲁布朗（Yale-Brown）强迫量表（Y-BOCS）减分率≤25%。（6）有较好的理解和言语接受能力。（7）患者及家属知情同意，愿意配合有关调查。排除标准：排除严重躯体疾病者、怀孕和哺乳期患者、药物过敏史者以及酒精、药物依赖者。符合纳入标准患者70例，按就诊及确诊顺序编号分为两组，单号为奎硫平合并氟西汀为观察组（36例）,双号为单用氟西汀为对照组（34例）。

    1.4  药品  思瑞康（英国阿斯利康公司生产，批准文号：进口药品注册证号H20030192）；氟西汀（常州四药制药有限公司，商品名开克，批准文号：国药准字19980139）。

    1.5  设计、实施、评估者  设计、评估为第一作者，实施者为课题组所有成员，课题组成员经严格的心理测验培训后参加有关心理测验和心理分析。评估标准严格按照心理测验量表的标准和意义进行。

    1.6  治疗方法  全部病例经过1周清洗期后，对照组：氟西汀20 mg/d。以病情逐渐加量，7~14天加至治疗量，最大剂量不超过60 mg/d,平均（30.9±12.5）mg/d。观察组：氟西汀用量同对照组。思瑞康起始量100 mg/d,以每周100~200 mg,逐渐增加剂量，日剂量范围200~600 mg，平均（350.00±130.20） mg/d。根据临床疗效决定思瑞康最大剂量，以疗效最好、剂量最小为原则。观察期间，可酌情使用苯二氮类药或抗胆碱能药。疗程为8周。

    1.7  评定工具  采用耶鲁布朗强迫量表（Y-BOCS），包括10项症状，前5项主要评定患者的强迫性思维，后5项评定患者的强迫性行为。

    1.8  评定标准  采用5级评分，各级评分标准为：1=无；2=轻度；3=中度；4=重度；5=极重度。总分=各项目评分之和，反映强迫症状的严重程度。

    1.9  评定方式  采用交谈式，大部分项目检查根据患者的叙述进行评分。一般做一次评定15~20 min。

    1.10  评定指标  在治疗前及治疗后2、4、6、8周末，分别进行Y-BOCS疗效评定，以Y-BOCS减分率为疗效评定指标， Y-BOCS减分率≥50%为痊愈、25%~49%为有效，＜25%为无效［5］。

    1.11  不良事件及不良反应发生情况  采用治疗时出现的症状量表（TESS），记录各组不良事件、不良反应发生的情况。

    1.12  主要观察指标  两组患者治疗前后耶鲁布朗强迫量表（Y-BOCS）总分结果。

    1.13  统计学方法  采用SPSS 10.0软件包对资料进行统计学处理，并进行t检验。

    2  结果

    2.1  描述性统计  参与者数量分析纳入观察组36例，对照组34例，分别脱落6例和4例，均为不能及时复查和进行心理测验者。剩余观察组30例、对照组30例均完成定期的复诊和心理测验，量表检测经检验符合要求，进入结果分析。

2.1.1  两组患者一般情况  见表1。表1  两组患者一般情况

    2.1.2  临床疗效  治疗8周末，观察组：痊愈6例，有效19例，无效5例，总有效率83.3%。对照组：痊愈3例，有效17例，无效10例，总有效率66.7%。两组间总有效率比较，χ2=4.2, P＜0.05,提示思瑞康合并氟西汀疗效优于单一氟西汀治疗。

    2.2  统计推断

    2.2.1  两组患者治疗前后耶鲁布朗强迫量表评分比较  见表2。两组疗前评分值比较差异无显著性，说明两组患者的平均严重程度一致，具有一定的可比性。从显效时间看，观察组在2周，对照组在4周，说明观察组联合用药起效时间早，显效快。从疗效看，两组间在4周末、6周末、8周末评分值比较具有显著性或非常显著性差异（P＜0.05或P＜0.01），说明观察组思瑞康并氟西汀治疗较对照组单一应用氟西汀疗效显著，但从疗前与疗后自身评分值比较看，除对照组在2周末与疗前评分值比较差异无显著性外，其余各周评分值与疗前比较差异均有非常显著性（P＜0.01）。说明联合用药与单一应用氟西汀对难治性强迫症均有显著疗效。表2  两组患者治疗前后Y-BOCS评分比较注：与前一次访谈自身比较，＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；△两组间比较

    2.2.2  不良事件及不良反应发生情况  见表3。两组在4周末TESS评分值比较差异具有显著性（P＜0.05），提示观察组联合用药在治疗期间较对照组单一用药明显，其中观察组主要副作用依次为镇静＞食欲增加＞体重增加＞心动过速。对照组依次为失眠＞便秘＞心动过速。两组在6周及8周末评分值比较差异无显著性（P＞0.05），说明两组不论是联合用药，还是单一用药均具有较好的药物耐受性及治疗依从性。表3  两组TESS量表总评分值比较 注：△两组间比较

    3  讨论

    近年来强迫症发病人数有明显的上升趋势。文献表明强迫症的药物和行为治疗有效率70%~80%，至少有20%~30%的患者对系统的一线抗强迫药治疗无效而成为难治性强迫症［8］。传统的5-羟色胺回吸收抑制剂如氯丙咪嗪对难治性强迫症因疗效欠佳,不良反应多,其应用受到限制。有研究证实，选择性5-羟色胺回吸收抑制剂（SSRIs）氟西汀可通过使5-羟色胺神经元终端突触前膜上的5-HT自身受体敏感性降低，抑制神经元摄取5-HT，增加突触间隙5-HT的含量，从而提高脑内5-羟色胺受体的功能，而起到治疗强迫症的作用［9］。思瑞康作为一种新型非典型抗精神病药,除对DA2受体有拮抗外,它还可以通过与5-HT受体结合,阻滞5-HT回吸收,以提高脑内5-HT含量,说明两者对难治性强迫症有协同作用。

    本研究结果显示：对难治性强迫症患者在应用氟西汀的同时联合小剂量思瑞康治疗8周后，Y-BOCS总分改善有显著性，痊愈率、有效率分别达到20%和63.3%，治愈率低于其他学者的报道，而有效率接近。如Weiss报道联用氯氮平的治愈率、有效率分别达到40%和70%［4］；Denys报道联用思瑞康的治愈率、有效率分别达到30%和70%［5］。本研究结果提示：对于难治性强迫症患者可以考虑联用思瑞康治疗，相当一部分患者有不同程度的改善。患者虽然出现一些不良反应，但程度均较轻，研究中没有因不良反应而退出者，说明患者对思瑞康的依从性较好。

    思瑞康作为增效剂的剂量一直是受到关注的问题，有不少报道认为思瑞康等非典型抗精神病药可以加重或诱发强迫症状［6］。有两种相反结果的机制不明。一般认为：非典型抗精神病药作为抗强迫症治疗的增效剂应用时，剂量应低于作为抗精神病药治疗的剂量。为了探讨思瑞康作为增效剂应用时剂量，本研究采取了根据临床疗效进行加减，一般控制在平均400 mg/d以下。该结论也验证了思瑞康作为增效剂时易以小剂量为佳。

    思瑞康作为抗强迫症治疗的增效剂，一般认为可能有以下机制：一是思瑞康可能与抗强迫药物之间在药代动力学方面有相互作用，致抗强迫药物的血药浓度增加，使抗强迫疗效增加。但目前多数学者均不赞成此观点，因为加大抗强迫药剂量往往不能提高难治性强迫症的疗效。也有学者发现思瑞康与三环类及SSRIs无明显的相互作用［10］。二是思瑞康也可能是通过对5-HT2或DA2受体的阻滞而发挥抗强迫的增效作用［5］。但其真正的机制目前尚不清楚，还有待进一步探讨。

    ［参考文献］

    1  Barr LC,Goodman WK,Price LH,et al.The serotonine hypothesis of obsessive-compulsive disorder:Impliccation of pharmacologic challenge studies.J Clin Psychiatry,1992,53:17-19.

    2  Goodman WK,Price LH,Ras Mussen SA,et al.Efficacy of fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder:a doubleblind comparison with placebo.Arch Gen Psychiatry,1989,46:36.

    3  Pfanner C,Marazziti D,Dell Osso L,et al .Risperidon augmentation in refractory obsessive-compulsive disorder:an open-label study.Int Clin Psychopharmacol,2000,15:297.

    4  Weiss EL,Potenza MN,Mc Dougle CL,et al,Olanzapine addition in obsessive-compulsive disorder refractory to slective serotonin reuptake inhibitors:an open label case series.Psychitry Res,2000,96:91.

    5  Denys D,Van Megen H,Westenberg H.Quetiapine addition to serotonin reuptake inhibitor treatment in patients with treatment-refracttory obsessive-compulsive disorder:an open-label study.J Clin Psychiatry,2002,63（8）:700.

    6  杨海晨，郭金宏，高欢.精神分裂症患者的强迫症状.临床精神医学杂志,2002,12（4）:242.

    7  中华医学会精神科学会.中国精神障碍分类与诊断标准，第3版（CCMD-3）.济南:山东科学技术出版社,2001，107-108.

    8  满常红.强迫症的研究进展.国外医学・精神病学分册,1997,24:144-147.

    9  赵汉清.5-HT回收阻滞剂治疗强迫症的研究进展.临床精神医学杂志,1993,3:51-53.

    10  Potkin SG,Thyrum PT,Alva G,et al.Effect of fluxetine and imipramine on the pharmacokinetics and tolerability of the antipsychotic quetiapine.J Clin Psychopharmacol,2002,22（2）:174.