【结论】根据生长学，ISS定义为身高低于-2 SDS分值（SDS），并由儿科内分泌学家进行包括有GH刺激实验的全面评价而无疾病表现。对ISS儿童不必要磁共振成像。ISS可能是社会心理问题的风险因素，但罕见真正的心理病理疾病。在美国和7个其他国家管理机构批准了矮于-2.25 SDS的儿童以GH治疗（剂量达到 53ug/kg·d），而在其它国家则提出了较低的界值点。在男性ISS，芳香化酶抑制剂增加了预测的成年身高，但尚无成年身高的数据。心理学咨询应作为激素治疗的辅助手段。预测的成年身高可能不准确，并非GH治疗的绝对标准。儿童身高越矮，越应考虑给以GH治疗。对GH治疗生长反应良好的，第一年身高SDS增长应在0.3-0.5 SDS以上。由于GH治疗（平均持续4-7年）ISS儿童成年身高的增高在3.5-7.5cm。生长反应高度可变。IGF-I水平可能有助于评价顺应性和GH敏感性，IGF-I水平持续性升高（>2.5SD）提示应考虑减小GH剂量。以GH治疗ISS儿童的安全性与其它GH适应症相似。

    关键词：
    CDGP（ Constitutional delay of growth and puberty）体质性生长和青春期延迟GnRHa（GnRH analog）GnRH类似物

    ISS（idiopathic short stature）特发性矮身高
    SDS（SD score）SD分值

    矮身高是儿科内分泌学家及其它医生接诊儿童中最普遍关心的问题之一。对于严重矮身高儿童必须要考虑多种疾病状况，并予以排除。然而，大量这样的儿童无法有明确的诊断，而分类为特发性矮身高（idiopathic short stature, ISS)（特发性矮身材）。

    2006年，生长激素研究学会（Hormone Research Society）和劳森-威尔金斯儿科内分泌学会（Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society）、欧洲儿科内分泌学会（European Society for Pediatric Endocrinology）一致同意组织国际研讨会。该研讨会于2007年10月17-20日在加拿大的桑塔-莫尼卡召开，回顾与评论关于ISS儿童评价与处理的现有证据。研讨会邀请了该领域的权威专家，包括所有国际儿科内分泌学会的代表参加会议，以提出共识文件。会议也邀请了生长激素研究学会工业支持者派代表参加会议。这些代表参加了所有提出共识文件的讨论，参加了介绍共识声明的会议，但是不参加声明的写作和表决。应用以前关于成年和儿童GH缺乏诊断与处理共识声明所采用的工作模式，研讨会参加者确定了关键性问题，整合了处理ISS儿童临床实践建议，得出了该综合性的共识声明。在研讨会前组织委员会准备了两篇讨论文件，一篇关于ISS儿童的评价，另一篇关于ISS儿童的处理，这两篇文献已经分别发表，请读者阅读以详细了解。研讨会执行严格的分组讨论和关键问题评审的体系，写作组将小组报告和讨论总结写入共识草案，在最后一天全体与会人员出席的讨论会上进行仔细和评论性的讨论，对文件的每一段，请与会者（工业界代表除外）投票，根据大多数代表的意见决定。经过润饰的草案发放给与会者以补充注释，签名同意最后版本。

    【定义与流行病学】

    ISS（特发性矮身材）定义为：个体身高低于相应人群、性别、年龄平均身高以下2 SD分值（SDS）以上，并无全身性的、内分泌的、营养的、或染色体异常证据的疾病。特别要说明的是，ISS儿童有正常的出生体重，GH分泌充足。ISS描述的是异类人群，由许多目前尚不能确定矮身高病因的儿童所组成。估计约60-80%身高≤-2 SDS的矮身高儿童符合ISS的定义。ISS定义包括了体质性生长、青春期延迟（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)和家族性矮身高儿童。这类儿童的发生率取决于社会经济环境，而且不管社会阶层如何，男孩矮身高的失能感觉都大于女孩。和有明确矮身高病因的儿童（例如，乳糜泻疾病、炎性肠道疾病、幼年慢性关节炎、GHD或GH抵抗、甲状腺机能减退、库欣氏综合症，等等）一样，形态异常表型的儿童，例如骨发育异常或特纳综合症，以及出生体重和身长为小于孕龄儿的儿童应当由ISS诊断类别中除外。

    【次范畴化】

    应当主要根据生长学标准，次范畴化ISS。主要是区别有矮身高家族史而身高在父母靶身高预期范围之内的儿童和矮于父母身高的儿童。虽然父母身高中值普遍应用Tanner的方法（父母身高平均数±6.5cm）计算，但使用修正的靶身高SDS估价更为准确，其计算方法为0.72×父母身高中值SDS平均数，靶身高的下限为修正的靶身高减1.6 SDS。人们通常认为ISS儿童达到的成年身高低于父母的靶身高。

    ISS也应以有无骨龄延迟分类，以说明生长和青春期延迟的概率。次范畴化可能有助于预测成年身高，成熟延迟的儿童预测成年身高更高，无矮身高家族史的矮儿童的成年身高一般矮于靶身高。

    【矮儿童的评价】

    矮儿童的评价总是首先仔细查看病史，包括家庭的和过去的病史，并进行全面的身体检查，包括表型特征、身体比例和青春期发育等级。要特别注意近亲的可能性、父母青春期出现时间以及第一和第二级亲属的身高。应当回顾出生史，检查是否有胎儿期生长异常、围产期并发症，搜集有关过去疾病或慢性疾病的症状、使用的治疗药物、营养状态、社会心理和认知发育的资料信息。应当估价儿童及其父母对问题的领悟能力以及担忧程度。要尽一切努力获得所有以前生长测量数据，并绘画在生长图表上。对于不足5岁的儿童，世界卫生组织推荐使用最近发表的生长曲线；对于较大年龄的儿童最好使用特定种族的生长图表。对于收养的发展中国家的儿童，对第一代应使用原国家的生长图表，其后代则使用收养国家的标准似乎更为合适。身体检查应当首先定量生长不足的程度以及使用指距、坐高或上下肢节比例、体重指数（BMI）评价生长的均衡性，对4岁以下儿童应测量头围。就像应寻找慢性疾病或内分泌疾病症状一样，要查找是否存在预示综合症诊断的形态异常特征。

    【筛选试验和初步诊断试验】

    对病史和身体检查未提示特定诊断的病人，需要进行实验室筛选试验，包括全血球计数、红血球沉降率、肌酐、电解质、碳酸氢盐、钙、磷酸盐、碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、以及自由T4和IGF-I水平。也建议筛查乳糜泻。对于所有矮身高病因不清的女孩，以及生殖器异常的矮小男孩都要检查核型。应当拍摄骨龄X线片并由专家阅读，这样做能够说明儿童所剩余的生长潜力，缩小鉴别诊断的范围。对于怀疑骨发育异常的病人，例如身体比例异常或身高SDS低于父母身高中值SDS很多的儿童，应当做骨骼检查，并由骨紊乱专家读片。

    【GH-IGF轴的调查分析】

    在做出ISS诊断前必须排除GHD。排除GHD需要临床和生物化学评定，因为一次试验或一组试验不可能确定GHD。对病史和身体检查符合的、或有低生长速度的、或有低IGF-I水平的病人要进行GH试验。大部分专家一致认为身高矮、生长速度正常、无骨龄延迟、以及血浆IGF-I水平在年龄平均数之上的病人无需做GH实验。少数专家建议不管IGF-I浓度如何都要继续做GH实验。所使用的GH刺激物的选择依不同国家而定，类似于性类固醇的选择决定。对符合临床GHD标准的儿童，传统上使用GH峰浓度<10mg/ml来支持诊断。目前，正在推行新的GH参考标准，可能需要下调正常值的下限。另外，测定方法的变化也影响GHD诊断界值点的选择。GH自发分泌（夜间或24小时谱）的测量不适合作为GH状态的常规评价，相反，强烈建议应用IGF-I水平作部分估价。IGFBP-3对于评价矮身高的帮助很小，除非是3岁以下的儿童，因在3岁以下低水平的IGFBP-3有助于GHD的诊断。在临床中，可靠的测量性能和适当的标准化数据是成功应用GH和IGF-I的关键。在目前商业性和内部测定方法所测量的GH和IGF-I值及其解释有宽大的可变性，反应了不同测定的方法学以及正常数据的适用性问题。在矮身高儿童的评价中，对于已经证实GHD的儿童，或是怀疑颅内损伤的儿童要做下丘脑-垂体磁共振成像。如果诊断为ISS，则不需要做磁共振成像。虽然已清楚地了解矮身高儿童存在GH敏感性的可变性，但是，即使IGF-I生成试验能够证明严重的GH不敏感性，而对于较轻程度的不敏感性尚不能检测。应当努力通过制订更好的正常标准数据来改善诊断功效，并鼓励研究可供选择的GH敏感性指标。

    【遗传学检验】

    在需要特定遗传学鉴别诊断矮身高的情况下（例如Noonan综合症或GH不敏感综合症），应该检测相应的基因。现有在线的资源，例如Genetest，等同于完成这些检验的实验室。虽然不必对所有ISS儿童都进行SHOX常规分析，但对具有类似SHOX单倍体不足临床表现的儿童都要考虑SHOX基因分析。

    【ISS的社会心理学后果】

    根据目前现有资料，难以概括矮身高对社会心理适应性的影响。矮身高可能是社会心理学问题的风险因素，例如社交的不成熟、幼儿化、自尊心低，和被欺凌，特别是在那些被归类于要进行评价的儿童。对矮身高的适应性个体间差异很大，对矮身高儿童的影响可能随几种风险和保护性因素而不同，包括父母的态度和主流文化的看法，矮身高儿童可能频繁经受应激，但真正的心理病理疾病非常少见。总之，临床和人群研究表明，大部分矮身高儿童的机能在宽大的正常范围之内。但是，应当注意到，极端矮身高（< -2.5 SDS）儿童的研究尚不充分。

    【ISS儿童处理的道德原则】

    ISS儿童的诊断和治疗应当在儿科内分泌学家的主导下进行，处理决定应当有证据基础。儿童的利益是应关注的最重要问题。我们必须劝阻那些认为较高的身高必然使生活质量正向变化的期待。促进生长的的措施应当是有效的，并应考虑到风险、益处和可供选择的治疗方案，包括咨询服务。治疗必须包括连续的有效性和安全性评价、改变治疗的选择、剂量策略、以及在生长反应差时、或达到合意的身高、或青少年不同意再治疗时终止治疗。治疗的主要目的是达到正常的成年身高，所要求的第二个目标是在儿童期达到正常身高。医生有责任与儿童家庭讨论，这些讨论必须包括诚实和现实地估价身高增长的治疗期望和治疗结果的可变性。

    【ISS儿童处理的标准】

    1、生长学的

    考虑治疗的身高标准根据地理区域和临床参数而不同。在美国和7个其他国家，管理机构批准低于-2.25 SD(1.2th百分位数)的儿童以GH治疗。本共识讨论组的观点认为，身高低于-2至-3 SDS范围内的儿童应当考虑GH治疗，在决定开始治疗时要考虑儿童的年龄，5岁到青春期初期是开始治疗的最佳年龄，在大部分关于ISS儿童GH治疗的研究中所调查的儿童年龄在3-4岁以上。

    2、生物化学的

    尚无公认的ISS开始GH治疗的生物化学标准。

    3、心理学的

    临床医生应评估儿童矮身高的程度和应对能力。一般情况下，对自己身高无忧虑的矮身高儿童，建议不予治疗。换句话说，对于因矮身高而蒙受损害的儿童，临床医生才可能考虑医学的和心理学的干涉。对这样的儿童进行GH治疗的心理学益处尚未得到证实。但是在这类儿童以robust measures 证实GH治疗的心理学价值仍然难以理解，至少部分是由于定量后果的缺陷。

   【GH治疗供选方案的作用】

    1、合成类固醇

    几项对照研究曾经证明氧雄龙在短期内增加身高速度，但未显著增加预测的或测量的成年身高。低剂量的睾酮治疗引起短期线性生长加速，而骨龄的增长很小或未增加，成年身高潜力下降很小。虽然这两种药物在轻度至中度矮身高(>-2.5 SDS)的CDGP有作用，但睾酮最适合于成年身高预测在正常范围内的CDGP男孩的治疗。氧雄龙具有口服的优点，但具有弱雄性和带来肝中毒远期风险的缺点。

    2、IGF-I

    在美国、日本和欧洲，批准IGF-I用于GH分泌正常而严重IGF缺乏（或GH不敏感性）矮身高的治疗。在对GH治疗无反应的ISS儿童，IGF-I治疗是理论上的选择；然而在这一人群的有效性和安全性尚缺乏资料。

    3、GnRH类似物(GnRHa)

    已经证明，在两性别仅以GnRHa治疗对成年身高增高的影响小而可变，一般不予推荐。GnRHa潜在副作用的问题已经引起关注，包括对短期骨矿物质密度和对延迟青春期的心理学后果的影响。但是，如果应用GnRHa至少3年，GnRHa与GH结合有潜在的治疗价值。

    4、芳香化酶抑制剂

    在雄性激素存在情况下，芳香化酶抑制剂可能促进生长，然而由于雌性激素生成受到抑制而减慢骨龄增长。在男性ISS，已经证明增高预测的成年身高，但尚无成年身高的数据。在女性ISS，应用芳香化酶抑制剂的证据还不充分。芳香化酶抑制剂在ISS男性的长期有效性和安全性也尚未得到证明。目前正在进行的GH与芳香化酶抑制剂结合治疗的研究证明，至少2年的结合治疗减慢了骨龄的加速，增高了预测的成年身高。但仍然需要对这些病人的长期跟踪。

    5、心理学咨询

    应当进行支持对矮身高的适应过程、增强应对应激经历的方法和减少侵害的社交行为的心理干涉，并考虑以心理干涉代替激素治疗或作为激素治疗的辅助手段。但关于这样的干涉作用尚无报告。

    对不同亚型病人有特异治疗方法吗？

    在骨龄和青春期显著延迟、身高大于-2.5 SDS的CDGP儿童中，男孩适合以睾酮治疗，这种临床现象远比女孩更普遍。在晚熟的女孩，低剂量的雌二醇说的是理论上的选择；但是无发表的资料支持这种应用。在非CDGP的ISS儿童，可考虑以GH治疗。

    预测的成年身高在决定GH治疗中的作用

    对于个体来说，预测的成年身高可能是不准确的，但和其他标准（家族青春期史和父母身高中值靶身高）一起有助于决定GH的治疗。在一项ISS儿童的纵断研究中，骨龄延迟对预测的准确性产生了影响，骨龄延迟2岁左右的儿童平均身高接近预测的身高，而骨龄未延迟儿童的成年身高明显超过最初预测的成年身高，如果骨龄延迟在2岁以上，成年身高显著地低于预测身高。

    目前身高在决定GH治疗中的作用

    儿童身高越矮，越要考虑GH治疗。美国食品和药物管理局（FDA）批准的美国（和7个其他国家）界值点为-2.25 SDS，而其他国家提出了较低的界值点。某些专家认为，身高低于-2 SDS，并低于父母身高中值靶身高2.0 SDS的儿童、和/或预测身高低于-2.0 SDS的儿童应批准考虑治疗。
对GH治疗生长反应的确定

    在个体病人，提示GH治疗第一年生长反应良好的短期生长学特征包括身高SDS变化在0.3-0.5以上、第一年身高速度的增加在3cm/yr以上、或身高速度SDS大于+1。一项重要的考虑是在儿童期中恢复到更加正常的身高。使用数学模型可估价以所选择的剂量进行治疗后的生长反应。

    生物化学特征

    在GH治疗期间连续IGF-I测定可用于评价有效性、安全性和顺应性，并已被推荐为调整GH剂量的手段。其他生物化学测试尚不能推荐为GH治疗ISS病人的常规检验方法。

    心理特征

    GH治疗的一个重要基础是能够改善生活质量。经过验证的、对矮身高儿童受到影响的特定领域敏感的、并易于在临床上应用的测量手段和设备是必要的，但目前尚不建议作为常规护理的一部分。

    评价GH治疗良好的后果测量的解释

    短期后果（例如2年）测量必须要考虑个体病人的年龄、青春期状态和生长延迟的程度。在大部分ISS儿童，身高SDS的变化是最好的生长反应指标，但是，在评价生长反应中以病人临床状况来解释时，身高速度、身高速度SDS以及身高速度的变化（cm/yr或SDS）都有效用，有时还更好。确定治疗效果良好的长期生长学参数包括成年身高SDS、成年身高SDS减去开始治疗时的身高SDS、成年身高减去预测成年身高、成年身高减去靶身高。在这些病人的注册登记中，应当评价长期的社会心理和代谢后果。

    ISS儿童GH治疗的后果

    与历史对照组、病人自己治疗前的预测成年身高、非治疗的对照组或安慰剂对照组比较，因GH治疗（平均持续时间4-7年）ISS儿童成年身高平均增高在3.5-7.5cm。

    生长反应高度可变，并具剂量依赖性。已经出现的问题是,更高的GH剂量(>53ug/kg·d)可能加速骨龄和青春期的开始，但在其他研究中还未发现这样的结果。多种因素影响对GH的生长反应，其中许多尚未了解。年龄较小或体重较大的儿童、接受较高GH剂量的儿童、以及相对于靶身高最矮的儿童有最好的生长反应，这些因素解释了生长反应方差的40%左右。成年身高的后果受到开始治疗年龄的负影响，受到父母身高中值靶身高、开始治疗时身高、骨龄延迟、对GH第一年反应的正影响。基线数据和与治疗相关的生物化学数据（包括IGF-I）的应用尚未在长期研究中得到确认，但是持续2年的研究提示，IGF-I的升高与短期身高增加有关。

    ISS儿童GH治疗的有效性和安全性的监测

    对GH治疗的儿童，应当以3-6个月的间隔监测身高、体重、青春期发育以及副作用。在随访期间，规律地监测脊柱侧凸、扁桃体肥大、视神经乳头水肿、股骨头骨骺滑脱，并应作为常规身体检查的一部分。我们建议在1年后，计算身高速度SDS以及身高SDS变化评价对治疗的生长反应。应当规律地评价青春期发育等级，定期获得骨龄以评价身高预测、考虑是否需要修改青春期速度的干涉。IGF-I水平可能有助于指导GH剂量的调整，但异常升高的IGF-I水平的意义仍然不了解。迄今，还没有报告以GH治疗的ISS病人血糖升高的案例，可是关于是否需要常规监测糖代谢的问题存在有争论。

    GH治疗调整策略

    GH治疗剂量通常按体重来选择和调整。如果认为生长反应不合适，可以增加GH剂量。在ISS儿童，50ug/kg·d以上GH剂量的长期安全性尚无确定性数据，其它儿科疾病使用的GH剂量上限约为70ug/kg·d，但使用这样剂量的可能性依国家卫生经济状况而不同。在美国，目前FDA批准的ISS使用的GH剂量为0.3–0.37 mg/kg· wk。在将来，生长预测模型可能改善GH剂量策略。IGF-I水平可能有助于估价顺应性和GH敏感性，持续升高的IGF-I水平(>2.5 SDS)可能提示应减小GH剂量。最近，关于根据IGF调整ISS儿童治疗剂量的研究证实，选择较高的IGF-I目标，增加了病人的短期生长，但是这个策略的安全性、成本效率、或成年身高尚未在长期研究中所验证。

    增加青春期调节剂的考虑

    如上所述，如果青春期开始时身高预测在-2.0 SDS,可考虑增加GnRHa。在男性，可选择芳香化酶抑制剂。但是，现在尚无这些干涉的长期有效性和安全性的资料。延迟青春期对身体和心理发育的影响也尚不清楚。对于女孩，建议不使用芳香化酶抑制剂。

    GH治疗的持续时间

    关于GH治疗持续时间的观点有两种。一种观点认为，在达到接近成年身高时停止治疗（身高速度<2 cm/yr或骨龄男>16岁、女>14岁）；另外一种观点认为，在身高达到正常成年身高范围内（在-2 SDS以上）或达到参考成年人群的其它界值点（例如，澳大利亚，10th百分位数；其它，50th百分位数）时停止治疗。停止治疗受到病人/家庭对治疗结果的满意程度、或当前的成本效益分析、或其它原因儿童要求停止的影响。

    GH的可能副作用

    以GH治疗ISS儿童的可能副作用与以前所报告的其它适应症儿童相似。但是，不利事件的发生率普遍较少，尚无关于长期副作用的报告。建议治疗后的监视重点在癌症的发生和代谢副作用，但是这种研究的可行性不清楚。

    成本/效益分析

    已知GH治疗ISS儿童最终身高增高的平均值和成本（1万-2万美元/cm），但是，对于个体和社会的短期与长期利益尚不清楚。目前还不了解身高的增高是否与生活质量的改变有关。因此，应将ISS儿童GH治疗列入特定国家的卫生预算之中。本文尚未搜集完全对照研究中证实生活质量改善、较好的心理健康等资料。所以，增高成年身高的建议应与这种治疗的高成本来衡量。

    GH无反应性的确定

    以GH治疗ISS所期待的结果是身高SDS和身高速度的增长，以致成年身高的增高。因为GH反应是连续谱，所以无反应性的确定是武断的。提示第一年生长反应差的标准包括有身高速度SDS小于+1，或身高SDS变化小于0.3-0.5 SDS（依年龄而不同）。确定GH治疗失败的方法包括预测模型和特定年龄、性别的生长反应图表。如果生长反应低并确证了顺应性后，在选项中可选择增加GH剂量。可使用IGF-I值估价顺应性和对GH的敏感性。如果在1-2年后并应用了较高的GH剂量，生长速度仍然不适当，那么应当停止GH治疗，可接受其它可供选择的治疗。

    将来的研究

    关于ISS儿童处理的将来研究应当包括三个主要方面。第一是改进诊断手段，对同属于ISS定义的不同亚群及其对治疗的反应分类。这将包括分子遗传学、表达蛋白质组学、药物遗传学、更好的GH和IGF-I敏感性测量方法，以及改善预测模型的研究。第二方面应包括社会心理学手段、干涉与后果的研究。第三方面是进行使用附加的药理学干涉，例如GH与GnRHa、芳香化酶抑制剂、或IGF-I结合治疗的完全对照研究。

    结论

    ISS是儿科内分泌学范畴内重要的临床实体，在适当评价之后对这些病人可以考虑多种治疗干涉。应进一步的研究与开发，以最佳化这类儿童的处理，保证治疗的安全性和受益。