处方资料的重点
这些重点不包括安全和有效使用VIBATIV所需的所有资料。见对VIBATIV完整处方资料。
,为静脉使用
2009年美国初次批准。

黑框警告：胎儿风险
见完整处方资料 完全黑框警告.
有生育潜力妇女给予VIBATIV前应有血清妊娠检验. (8.1)
避免妊娠期间使用VIBATIV除非权衡对患者潜在获益大于对胎儿潜在风险。(8.1)
在3种动物中在临床上有意义剂量观察到不良发育结局提出在人中潜在不良发育结局的担忧。(8.1)

---------------------------适应证和用途------------------
VIBATIV是一种脂肽抗菌药适用于治疗成年患者由敏感革兰氏阳性细菌引起的并发皮肤和皮肤结构感染(cSSSI) (1.1)

-----------------------剂量和给药方法--------------------
10    g/kg 给药60分钟通过静脉输注每24小时1次共7至14天. (2.1)
在有肾损伤患者中剂量调整。(2.2)“

肌酐清除率# (mL/min)     VIBATIV给药方案
>50     10 mg/kg每24小时
30-50     7.5 mg/kg每24小时
10-≤30     10 mg/kg每48 hours

 --------------------剂型和规格 ---------------------------
单次使用小瓶含或250或750 mg特拉万星。(3)

----------------------------------禁忌证-------------------
无。(4)

-------------------------警告和注意事项--------------------
肾毒性：曾发生新发病或肾损伤恶化。监测所有患者的肾功能。 (5.3)
基线有中度/严重肾损伤减低疗效：基线CrCl ≤50 mL/min患者当选择抗菌治疗考虑这些资料。(5.4)
输注-相关反应：为最小输注-相关反应，给予VIBATIV至少超过60分钟。(5.5)
艰难梭菌-伴疾病：可能范围从轻度腹泻至致死性结肠炎。如发生腹泻进行评价。(5.6)
QTc延长：处在风险患者避免使用。患者服用已知延长QT间隔药物慎用。(5.8)
凝血试验干扰：特拉万星干扰某些实验室凝血试验，包括凝血酶原时间，国际标准化比率，和活化部分凝血活酶时间。(5.9, 7.1)

------------------------------不良反应-----------------------
最常见不良反应(用VIBATIV治疗患者≥10%)包括：味觉障碍，恶心，呕吐。和泡沫尿。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系Astellas Pharma US, Inc公司。电话：1-800-727-7003或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

----------------------特殊人群的使用-------------------------
妊娠：根据动物资料，可能引起胎儿危害。可以得到妊娠注册。(8.1)
儿童患者：不显示安全性和有效性。(8.4)

完整处方资料
 
1 适应证和用途
为了减低抗药性细菌的发生和保持VIBATI和其它抗菌药的有效性，VIBATIV只应治疗被证明或强烈怀疑是由敏感细菌引起的感染。当可得到培养和敏感性资料时，在选择或修订抗菌治疗中可考虑使用。缺乏这类资料时，当地流行病学和敏感性模式可能有助于经验性选择治疗。

1.1    并发的皮肤和皮肤结构
VIBATIV适用于以下革兰氏阳性菌的敏感分离株引起的并发皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)成年患者的治疗：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林[methicillin]-敏感和-耐药分离株)，化脓性链球菌，无乳链球菌，咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、和群集链球菌)，或粪肠球菌(只是万古霉素-敏感分离株)。

如果记载或推定病原体包括革兰阴性菌临床上可能适用联合治疗。

为了分离和确定致病病原体和确定对特拉万星的敏感性应得到适当标本为细菌学检查。在已知这些试验结果前可经验治疗使用VIBATIV。

2 剂量和给药方法
2.1 并发皮肤和皮肤结构感染
在≥18岁患者中对VIBATIV的推荐给药是10 mg/kg在60-分钟期间静脉输注，每24小时1次共7至14天。应在感染严重性、部位及患者临床和细菌学过程指导下确定治疗时间。

2.2 有肾损伤患者
因为特拉万星主要通过肾消除，对患者肌酐清除率≤50 mL/min需要调整剂量，如列举在表1[见临床药理学(12.3)]。
 
对终末期肾病(CrCl <10 mL/min)患者，包括正在血液透析患者资料不足以做专门剂量调整建议。

2.3 配制和给药
250 mg小瓶：用15 mL 5%葡萄糖注射液，USP；无菌注射用水，USP；或0.9%氯化钠注射液；USP配制VIBATIV 250 mg小瓶内容物；产生溶液浓度为15 mg/mL(总体积约17.0 mL)。

750 mg小瓶：用45 mL 5%葡萄糖注射液，USP；无菌注射用水，USP；或0.9%氯化钠注射液；USP配制VIBATIV 750 mg小瓶内容物；产生溶液浓度为15 mg/mL(总体积约17.0 mL)。

可用下列公式计算为某剂量准备配制好VIBATIV溶液的体积：

 
对剂量150至800 mg，输注前适当配制好溶液体积必须进一步稀释在100至250 mL。小于150 mg或大于800 mg剂量应进一步稀释在某个体积导致最终浓度0.6至8 mg/mL。

适当的输注溶液包括：5%葡萄糖注射液，USP；0.9%氯化钠注射液；USP；或乳酸钠林格注射液，USP。给药溶液应静脉输注经60分钟期间给药。

配制时间一般2分钟，但有时可能20分钟。彻底混合配制和核查见内容是否完全溶解。非肠道药物产品给药前应视力观察有无颗粒物质。如真空不能将稀释液吸入小瓶则遗弃。

因产品内无防腐剂或抑菌剂，配制最终静脉用溶液必须用无菌术。研究已证明配制好的溶液如贮存在室温应在4小时内或在冰箱2至8°C(36至46°F)72小时内使用。输注袋中已稀释的(给药)溶液应贮存在室温应在4小时内或在冰箱2至8°C(36至46°F)72小时内使用。但是，小瓶中加输注袋内的总时间不应超过室温下4小时和冰箱2至8°C(36至46°F)下72小时。

VIBATIV是静脉给药。因为对VIBATIV与其它IV 物质，添加剂或其它药物兼容性只有有限资料，不应加入至VIBATIV单次使用小瓶或通过相同静脉通路同时输注。如果使用相同静脉通路用作顺序输注另外药物，输注通路输注VIBATIV前或后应用5%葡萄糖注射液，USP；0.9%氯化钠注射液，USP；或乳酸钠林格注射液，USP冲洗。

3 剂型和规格
VIBATIV在单次使用小瓶含或250或750 mg 特拉万星为无菌，冻干粉供应。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 有生育潜力妇女
有生育潜力妇女给予VIBATIV前应有血清妊娠检验，如不是早已妊娠，有生育潜力妇女在VIBATIV治疗期间应采用有效避孕。

5.2 妊娠
避免妊娠期间使用VIBATIV除非权衡对患者潜在获益大于对胎儿潜在风险。在3种动物中在临床有关剂量VIBATIV引起发育不良结局。提出在人中潜在不良发育结局的担忧[见在特殊人群中的使用(8.1)]。

5.3 肾毒性
VIBATIV-治疗患者有正常基线血清肌酐(15%)与万古霉素-治疗患者有正常基线血清肌酐(7%)比较血清肌酐增加至基线的1.5倍发生更频。

VIBATIV-治疗患者中30/929例(3.1%)与之比较，万古霉素治疗患者10/938例(1.1%)，指示发生肾损伤的肾不良事件，其定义如下：血清肌酐增加、肾损伤、肾功能不全，和/或肾衰。17/30例VIBATIV-治疗患者中，试验结束时这些不良事件未完全解决，与之比较万古霉素-治疗患者为6/10例。VIBATIV-治疗患者指示肾损伤严重不良事件发生11/929例(1.2%)，与之比较万古霉素-治疗患者为3/938例(0.3%)。用VIBATIV治疗患者12例由于指示肾损伤不良事件停止治疗，与之比较用万古霉素治疗患者为2例。基线有已知易导致患者肾功能不全并存病患者(预先存在肾病，糖尿病，充血性心力衰竭，或高血压)更容易发生不良事件。同时接受已知影响肾功能药物(如，非甾体抗炎药，ACE抑制剂，和亨氏环利尿剂[loop diuretics])患者肾不良反应率也较高。≥65岁14/174例患者(8.6%)有指示肾损伤不良事件相比<65岁患者16/755(1.9%)[见在特殊人群中的使用(8.5)]。

所有接受VIBATIV患者中监测肾功能(即，血清肌酐，肌酐清除率)。开始治疗前，治疗期间(在48-至72-小时间隔或更频，如临床指示)和治疗结束时应得到值。如肾功能减低，应用另一种药物评估继续相比停止VIBATIV的效益[见剂量和给药方法，临床药理学(2.2)]。

肾功能不全患者中，可能发生稳定剂羟丙基倍他环糊精的蓄积[见有肾损伤患者(8.6)和临床药理学(12.3)]。

5.4 中度/严重基线肾损伤减低疗效
合并cSSSI研究的子组分析中，特拉万星治疗患者有基线CrCl ≤50 mL/min与有CrCl >50 mL/min患者比较临床治愈率较低(表2)。万古霉素-治疗患者未观察到这个减低的大小。考虑这些资料为基线中度/严重肾损伤患者选择抗菌治疗使用。

5.5 输注-相关反应
VIBATIV是 一种脂肽抗菌药和应在60分钟期间给药以减低输注反应的风险。迅速静脉输注糖肽类抗微生物药物可能引起“红人综合征”-样反应包括：上身热潮红，荨麻疹，瘙痒，或皮疹。停止或减慢输注可能导致这些反应的停止。

5.6 艰难梭菌-伴腹泻
用接近所有抗菌药物曾报道艰难梭菌-伴腹泻(CDAD)和严重性可能范围从轻度腹泻至致死性结肠炎。用抗菌药物治疗改变结肠菌群而且可能允许艰难梭菌的过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B促使CDAD的发展。艰难梭菌的超毒素生产株引起患病率和死亡率增加，因为这些感染可能对抗微生物治疗难治和可能需要结肠切除。使用抗菌素后存在腹泻的所有患者必须考虑CDAD。需要仔细询问病史，因为曾报道CDAD发生于给予抗菌药后超过2个月。

如怀疑CDAD或被确证，可能需要停止正在使用不直接针对艰难梭菌的抗菌素。适当液体和电解质处理，补充蛋白，艰难梭菌的抗菌素治疗和当临床上指示应开始评价外科手术。

5.7 抗药性细菌的发展
在缺乏证明或强烈怀疑细菌感染时不能对患者提供效益和增加发生抗药性细菌的风险为VIBATIV开处方。

如同其它抗菌药，使用VIBATIV可能导致不敏感微生物过度生长，包括真菌。治疗期间应仔细监查患者。如发生双重感染，应采取适当措施。

5.8 QTc延长
在一项研究涉及健康志愿者，给予7.5和15 mg/kg VIBATIV延长QTc间隔[见临床药理学(12.2)]。当开处方VIBATIV至服用已知延长QT间隔药物患者谨慎是必要的。在VIBATIV的临床试验中不包括有先天性长QT综合征，已知延长QTc间隔，无代偿心衰，或严重左心室肥厚患者。有这些情况患者应避免使用VIBATIV。

5.9 凝血试验干扰
尽管特拉万星不干扰凝血，但干扰用于监测凝血的某些试验(表3)，当使用给予VIBATIV正在治疗每24小时1次患者后0至18小时抽血的样品。这些凝血试验应尽可能接近患者下次给予VIBATIV前。 Blood samples 对不受VIBATIV影响的凝血试验可在任何时间采集血液样品[见药物相互作用(7.1)]。

 
用VIBATIV临床试验中未曾观察到出血风险增加的证据。特拉万星对血小板聚集无影响。此外，未曾见到高凝状态的证据，作为健康受试者接受VIBATIV有正常水平的D-二聚体和纤维蛋白降解产物。

6 不良反应
在说明书任何出讨论下列严重不良反应：
1）肾毒性[见警告和注意事项(5.3)]
2）输注-相关反应[见警告和注意事项(5.5)]
3）艰难梭菌-伴腹泻[见警告和注意事项(5.6)]

因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6.1 临床试验经验
两项对VIBATIV的3期cSSSI临床试验(试验1和试验2)包括929例成年用VIBATIV治疗患者在10 mg/kg IV每天1次。用VIBATIV治疗患者的平均年龄是49岁(范围18-96)。在用VIBATIV治疗患者中，男性略微占优(56%)和患者主要是高加索人(78%)。

在cSSSI临床试验中，<1% (8/929)接受VIBATIV患者死亡和<1%(8/938)用万古霉素治疗患者死亡。用VIBATIV治疗患者报道7%(69/929)严重不良事件和最常见包括肾，呼吸，或心脏事件。万古霉素-治疗患者报道5%(43/938例)严重不良事件，和最常见包括心脏、呼吸、或感染事件。用VIBATIV治疗患者其中8%(72/929)由于发生不良事件停止治疗，最常见时间是恶心和皮疹(各~1%)。207例万古霉素-治疗患者其中6%(53/938例)由于发生不良事件停止治疗，最常见事件是皮疹和瘙痒(各~1%)。

在VIBATIV 3期cSSSI试验中观察到VIBATIV-治疗患者发生≥10%最常见不良反应是味觉障碍、恶心、呕吐、和泡沫尿。

表4 显示报道的在>2%用VIBATIV治疗患者可能与药物有关治疗-紧急不良药物反应发生率(包括那些用其它糖肽类抗菌药物已知发生的反应)。

7 药物相互作用
7.1 药物-实验室检验相互作用
特拉万星对凝血试验参数的影响
特拉万星加至常见的抗凝血试验结合至人工磷脂表面，从而干扰凝血复合物组装在磷脂表面的能力和促进体外凝血。这些效应表现为依赖所用商品分析试剂类型。因此，输注VIBATIV完成后短时间测定时，曾观察到PT，INR，aPTT，和ACT增高。这效应随时间消失，因特拉万星的血浆浓度减低。

尿蛋白试验
特拉万星干扰尿蛋白定性检测试纸，以及定量染料方法(如，焦性没食子酸钼铬红)。但是，微量白蛋白分析不受影响和可被用于在VIBATIV治疗期间监测尿蛋白排泄。

8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
致畸胎效应：妊娠类别 C
妊娠暴露注册
有一个妊娠注册监查妊娠期间暴露于VIBATIV妇女的妊娠结局。鼓励医生注册妊娠患者，或妊娠妇女可自己纳入VIBATIV妊娠注册电话1-888238 658-4228。

胎儿风险总结
所有妊娠有出生缺陷(约3%)，妊娠丢失(约15%)，或其它不良结局的本底风险，不管药物暴露。

没有妊娠妇女使用VIBATIV的资料。在3种动物种属中，妊娠期间VIBATIV暴露于临床上有意义剂量引起胎儿体重减轻和子代指趾和肢体畸形增加。这些资料提出在人中潜在不良发育结局的担忧(见资料)。

临床考虑
缺乏人资料而动物资料风险提示，妊娠妇女避免使用VIBATIV除非权衡对患者获益大于对胎儿潜在风险。

数据
人数据
人妊娠暴露于VIBATIV无资料。.

动物资料
在大鼠，兔，和小型猪中胚胎-胎畜发育研究，在器官形成阶段当静脉给予剂量分别直至150，45或75 mg/kg/day时显示特拉万星可能引起肢体和骨骼畸形。这些剂量导致暴露水平约为人最大临床推荐剂量时暴露(AUC)的1-至2-倍。观察到畸形<1%(但历史性或当前对照缺乏或较低率)，包括短小[brachymelia](大鼠和兔)，并指趾(大鼠，小型猪)，先天性无指趾(兔)，和多指趾(小型猪)。在兔另外发现包括前爪弯曲和缺少尺骨，和小型猪中包括畸形指趾和畸形前肢。大鼠中胎鼠体重减轻。

在一项产前/围产期发育研究中，妊娠大鼠接受静脉特拉万星直至150 mg/kg/day(约与最大临床剂量观察到的AUC相同)从器官形成期至哺乳期。子代显示体重减轻和死产幼崽数增加。还观察到短小。幼崽发育里程碑[milestones]生育力未受影响。

8.3 哺乳母亲
不知道特拉万星是否排泄至人乳中。因为许多排泄至人乳中，当VIBATIV被给予哺乳妇女应小心对待。

8.4 儿童使用
尚未研究VIBATIV在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在cSSSI临床试验中929例用VIBATIV治疗患者剂量10 mg/kg每天1次，其中174例(18.7%)是≥65岁和87例 (9.4%)是≥75岁。在cSSSI试验中，在≥65岁与<65岁患者比较观察到临床治愈率较低。总的来说，≥65(75%患者)和<65岁(83%患者)患者中发生治疗出现不良事件频数相似。≥65岁用特拉万星治疗患者有15/174例(8.6%)指示肾损伤不良事件与之比较<65岁患者为16/755(1.9%)[见警告和注意事项(5.3), 临床试验(14.1)]。

特拉万星实质上通过肾排泄，和有肾功能受损患者中不良反应的风险可能较大。因为老年患者更容易有肾功能减低，对这个年龄组选择剂量需要慎重。

在年青和老年健康受试者中特拉万星的平均血浆AUC值相似。对老年患者剂量调整应根据肾功能[见剂量和给药方法，临床药理学(12.3)]。

8.6 有肾损伤患者
cSSSI试验包括患者有正常肾功能和有不同程度肾损伤患者。肾功能不全患者或肾功能不全风险因子有较高肾不良事件的发生率[见警告和注意事项(5.3)]。肌酐清除率≤50 mL/min患者还有较低临床治愈率。基线有中度/严重肾损伤患者(CrCl ≤50 mL/min)当选择抗菌治疗时考虑这些资料。

有≤50 mL/min肾损伤患者需要调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。对有终末期肾病患者(CrCl <10 mL/min)，包括患者接受血液透析，无足够资料提出剂量调整具体建议[见药物过量(10)，临床药理学(12.3)]。

羟丙基倍他环糊精在尿中排泄和有肾损伤患者可能蓄积。应严密监测血清肌酐和，如怀疑肾毒性，应考虑另外药物[见警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]。

8.7 有肝损伤患者
cSSSI试验包括有正常肝功能和有肝损伤患者。在有轻度或中度肝损伤患者中建议无需调整剂量[见临床药理学(12.3)].

10 药物过量
在药物过量事件中，应停止VIBATIV和建议用维持肾小球过滤支持医护和仔细监查肾功能。对有终末肾病受试者给予单次单剂量VIBATIV 7.5 mg/kg后，血液透析4小时后透析液中约回收5.9%的特拉万星给药剂量。但是，对使用血液透析治疗药物过量无可供利用资料[见临床药理学(12.3)]。

在一项体外研究中评价通过连续静脉血液滤过(CVVH)特拉万星清除率[见非临床毒理学(13.2)]。通过CVVH特拉万星被清除和特拉万星的清除率随超滤率增加。但是，尚未在一项临床研究中评价特拉万星被CVVH的清除率；因此，这项发现的临床意义和使用CVVH 治疗药物过量不清楚。

11 一般描述
VIBATIV含特拉万星盐酸盐，一种脂肽抗菌药是万古霉素合成衍生物。特拉万星盐酸盐的化学名是是万古霉素，N3''-[2-(decylamino)ethyl]-29-[[(phosphono-methyl)-amino]-methyl]- 盐酸盐。特拉万星盐酸盐有以下化学结构：

图1: 特拉万星盐酸盐
 
特拉万星盐酸盐是淡白至稍微有色无定形粉末经验式为C80H106C12N11O27P?xHCl (其中x = 1至3)和游离碱分子量为1755.6。它是高度亲脂性和微溶于水。

VIBATIV是一种无菌，无防腐剂，白至稍微有色冻干粉含特拉万星盐酸盐(等同于或250 mg或750 mg特拉万星游离碱)为静脉使用。无活性组分是Hydroxypropylbetadex，Ph. Eur(羟丙基倍他环糊精)(2500 mg每250 mg特拉万星，7500 mg每750 mg特拉万星)，甘露醇(312.5 mg每250 mg特拉万星，937.5 mg每750 mg特拉万星)，和为调节pH使用小量氢氧化钠和盐酸，当配制好时形成澄明至稍微有色溶液pH值4.5(4.0至5.0)。

12 临床药理学
12.1作用机制
特拉万星是一种抗菌药[见临床药理学(12.4)].

12.2 药效学
对金黄色葡萄球菌根据动物感染模型特拉万星的抗微生物活性表现出浓度时间曲线下面积与最小抑制浓度(AUC/MIC)比值的最佳相关。2项cSSSI临床试验的暴露-反应分析支持每24小时剂量10 mg/kg。

心电生理
在一项随机化，双盲，多次给药，阳性对照，和安慰剂对照，平行研究(n=160)评估特拉万星对心脏复极化的影响。健康受试者接受VIBATIV 7.5 mg/kg，VIBATIV 15 mg/kg，阳性对照，或安慰剂输注60分钟每天1次共3天。在输注结束时根据从VIBATIV 7.5 mg/kg和15 mg/kg数据内插，平均最大基线-校正，安慰剂-校正QTc延长对VIBATIV 10 mg/kg估算为12-15 msec和阳性对照为22 msec(表5)。输注后1小时VIBATIV的最大QTc延长为6-9 msec和阳性对照为15 msec。

 
在3项研究中为监测QTc间期，接受VIBATIV 10 mg/kg患者治疗期前和期间进行ECGs检查，在这些试验中， 214/1029例(21%)患者被分配用VIBATIV治疗而164/1033例(16%)分配至万古霉素同时接受已知延长QTc间期药物和已知伴有尖端扭转型室速[torsades de pointes]确定或可能风险。在VIBATIV组中QTc延长>60 msec的发生率为1.5%(15例患者)和在万古霉素组中为0.6%(6例患者)。9/15例VIBATIV患者同时接受已知延长QTc间隔和确定或可能伴有尖端扭转型室速风险的药物，与之比较接受万古霉素患者为1/6例。各治疗组中相似数量患者(<1%)没有接受同时已知延长QTc间隔经受从基线延长>60 msec。在一项分开分析中，在VIBATIV组中1例患者和在万古霉素组2例患者经受QTc >500 msec。无心脏不良事件归因于QTc间隔延长。

12.3 药代动力学
在表6中总结单次特拉万星(10mg/kg)和多次60-分钟静脉输注(每24小时10 mg/kg)后平均药代动力学参数。
 

在健康年青成年中，单次给药从5至12.5 mg/kg和多次给药从7.5至15 mg/kg每天给药1次直至7天后，静脉给予特拉万星的药代动力学是线性的。第3次每天给药达到稳态浓度。

分布
特拉万星结合至人血浆蛋白，主要结合至血清白蛋白，以不依赖浓度方式。平均结合约为90%和不受肾或肝损伤影响。

在健康年青成年中，3次每天给予7.5 mg/kg VIBATIV后，皮肤疱液中特拉万星的浓度为血浆的40%(AUC0-24hr比值)。

代谢
在体外研究用人肝微粒体，肝切片，肝细胞，和肾S9部分检测特拉万星无代谢物。下列各种重组CYP 450同工型没有一个显示特拉万星在人肝微粒体中：CYP 1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、3A5、4A11被代谢。. 预期特拉万星的清除率不是通过被任何这些酶抑制改变。

在用放射性标记特拉万星在男性受试者中进行一项物料平衡研究中，3 羟基化代谢物被鉴定为占优势的代谢物(THRX-651540)在尿中占<10%放射性和在血浆中<2%放射性。尚未确定特拉万星的代谢通路。

排泄
特拉万星主要通过肾消除。在物料平衡研究中，根据总放射性在尿中回收约76%给药剂量和从粪中回收剂量的<1% (采集直至216小时)。

特殊人群
老年患者
健康青年(范围21-42岁)和老年(范围65-83岁)受试者评价年龄对特拉万星药代动力学的影响。老年受试者的平均CrCl为66 mL/min。单独年龄对特拉万星药代动力学无临床上有意义影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。

儿童患者
尚未在小于18岁患者中研究特拉万星的药代动力学。

性别
在健康男性(n=8)和女性(n=8)受试者中评价性别对特拉万星的药代动力学的影响。在男性和女性中特拉万星的药代动力学相似。建议无需根据性别调整剂量。

肾损伤
正常受试者和不同程度肾损伤受试者单次给予特拉万星7.5 mg/kg(n=28)后评价特拉万星的药代动力学。对CrCl >50至80 mL/min，CrCl 30至50 mL/min，和CrCl 30 mL/min受试者与有正常肾功能受试者比较，平均AUC0-∞-值分别约较高13%，29%，和118%。有CrCl ≤50 mL/min患者中需要调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

根据Cockcroft-Gault公式从血清肌酐估算肌酐清除率：

    
对有终末肾病受试者给予单次单剂量VIBATIV 7.5 mg/kg后，血液透析4小时后透析液中约回收特拉万星给药剂量的5.9%。未曾研究围产期透析的影响。

有肾损伤受试者中，单次静脉给予VIBATIV 7.5 mg/kg后，羟丙基倍他环糊精的清除率减低，导致对羟丙基倍他环糊精暴露较高。在有轻、中度和严重肾损伤受试者中，平均清除率值分别比正常肾功能受试者较低38%、59%、和82%。多次输注VIBATIV可能导致羟丙基倍他环糊精的蓄积。

肝损伤
有中度肝损伤受试者中(n= 8，Child-Pugh B)与有正常肝功能性别，年龄，和体重匹配的健康受试者比较特拉万星的药代动力学没有改变。尚未在有严重肝损伤(Child-Pugh C)患者中评价特拉万星的药代动力学。

药物相互作用
体外
在人肝微粒体中评价特拉万星对下列CYP 450酶的抑制活性：CYP 1A2、2C9、2C19、2D6、和3A4/5。特拉万星在可能临床上有意义浓度抑制CYP 3A4/5。在一项1期临床试验中进一步评价，发现特拉万星不抑制咪达唑仑的代谢，一种敏感的CYP3A底物(见下文)。

咪达唑仑[Midazolam]
在16例健康成年受试者中给予单次给药VIBATIV 10 mg/kg，静脉咪达唑仑1 mg，和两者后，评价特拉万星对咪达唑仑的药代动力学的影响(CYP 3A4/5底物)。结果显示特拉万星对咪达唑仑的药代动力学没有影响，和咪达唑仑对特拉万星的药代动力学没有影响。所以, 特拉万星很可能不改变被CYP450系统代谢药物的药代动力学至临床上有意义的程度。

氨曲南[Aztreonam]
11例健康成年受试者给予单次VIBATIV 10 mg/kg，氨曲南 2 gm，和两者后评价特拉万星对氨曲南的药代动力学的影响。特拉万星对氨曲南的药代动力学无影响和氨曲南对特拉万星的药代动力学无影响。当两药同时给药时，建议无需调整特拉万星或氨曲南的剂量。

哌拉西林－他佐巴坦[Piperacillin-tazobactam]
在12例健康成年受试者，单次给予VIBATIV 10 mg/kg，哌拉西林－他佐巴坦4.5 g，和两者后评价特拉万星对哌拉西林－他佐巴坦的药代动力学的影响。特拉万星对哌拉西林－他佐巴坦的药代动力学没有影响和哌拉西林－他佐巴坦对特拉万星的药代动力学无影响。当两药同时给药时，建议无需调整特拉万星或哌拉西林－他佐巴坦的剂量。

12.4 微生物学
特拉万星是一种半合成，脂肽抗菌素。特拉万星在体外对革兰氏阳性有机体发挥浓度-依赖杀细菌活性，当用时间杀菌试验[time-kill assays]和MBC/MIC(最小杀菌浓度/最小抑制浓度)比值用肉汤稀释方法学显示。体外研究证实一种特拉万星抗菌素-后效应范围从1至6小时对金黄色葡萄球菌和其它革兰氏阳性病原体。

尽管约90%特拉万星是蛋白结合，存在人血清或人血清白蛋白对葡萄球菌，链球菌，和万古霉素-敏感肠球菌特拉万星在体外活性影响小。

作用机制
特拉万通过干扰肽聚糖的聚合和交联星抑制细菌细胞壁合成。特拉万星结合至细菌膜和破坏膜屏障功能。

与其它抗菌药相互作用
体外研究显示当测试对特拉万星敏感葡萄球菌，链球菌，和肠球菌各种联用时，特拉万星与阿米卡星[amikacin]、氨曲南、头孢吡肟[cefepime]、头孢曲松[ceftriaxone]、环丙沙星[ciprofloxacin]、庆大霉素[gentamicin]、亚胺培南[imipenem]、美罗培南[meropenem]、苯唑西林[oxacillin]、哌拉西林[piperacillin]/他唑巴坦[tazobactam]、利福平[rifampin]、和三甲氧苄胺嘧啶[trimethoprim]/磺胺甲噁唑[sulfamethoxazole]间无拮抗作用。对其它细菌无可供利用的这种资料。

交叉抗药性
某些万古霉素-耐药肠球菌有减低对特拉万星敏感性。特拉万星和其它类别抗菌素间无已知的交叉抗药性。

抗菌活性
如在适应证和用途节所述曾显示特拉万星对以下大多数微生物分离株在体外和临床感染两者有活性，[见适应证和用途 (1.1)]：

兼性革兰氏阳性菌
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林-耐药分离株)
化脓性链球菌
粪肠球菌(只是万古霉素-敏感分离株)
无乳链球菌
咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌, 中间链球菌,和群集链球菌)

大于90%的下列微生物表现出对表7中显示相似属微生物体外MIC小于或等于特拉万星-敏感转效点[breakpoint]。由于尚未在适当和对照良好临床试验确定这些微生物特拉万星在治疗临床感染的安全性和有效性。

兼性的革兰氏阳性菌
屎肠球菌[Enterococcus faecium](仅万古霉素-敏感分离株)
溶血葡萄球菌[Staphylococcus haemolyticus]
停乳链球菌似马亚种[Streptococcus dysgalactaie subsp. Equisimilis]
表皮葡萄球菌[Staphylococcus epidermidis]
敏感性检验方法

当可得到时，临床微生物实验室应提供抗微生物药物用于当地医院体外敏感性测试结果和实际地区累积结果作为描述医院和社会获得病原体敏感性谱形定期报告给予医生，这些报告应该在选择最有效抗微生物药物时有助于医生。

稀释技术
被用于测定抗微生物剂最小抑菌浓度(MICs)的定量方法。这些MICs提供细菌对抗微生物化合物敏感性的估算值。应采用标准化方法测定MICs[见参考文献(15)]。标准化方法是根据某种稀释法(肉汤或琼脂)或等同于标准化接种浓度和特拉万星粉的标准化浓度。应按照表7中提供标准MIC值解释。

 
一个 “敏感”的报告如血中抗微生物化合物达到通常可达到的浓度表示抗微生物很可能抑制病原体生长。

质量控制
标准化敏感性试验方法为监测分析所用供应和试剂，以及进行试验个体技术的性能需要使用实验室对照微生物。注意表8中标准特拉万星粉应提供数值的范围。

质量控制微生物是有细菌内相关抗药机制和其基因表达内在生物学性质的微生物特异性株；为微生物学用于微生物学质量控制使用的特异性株不是临床上意义。
13 非临床毒理学
13.1 致癌性，致突变性，生育力受损
未曾在动物中进行长期研究确定特拉万星的致癌潜能。

在一组试验包括：致突变性分析(Ames细菌返回突变)，在人淋巴细胞一种体外染色体畸变分析，和一种体内小鼠微核分析均未发现特拉万星的致突变性或致染色体断裂潜能。

特拉万星不影响成年雄性大鼠生育力和生殖性能(交配前暴露于特拉万星至少4周)或雌性大鼠(交配前暴露于特拉万星至少2周)。

雄性大鼠倍于特拉万星共6周，在暴露相似于临床研究，显示精子参数改变，8周恢复期后可逆。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在大鼠中给予特拉万星2-周产生最小肾小管空泡形成无BUN或肌酐变化。在犬中进行研究相似时间未见这些效应。4周处理导致BUN升高和/肌酐伴有肾小管退行性变，处理13周进一步进展。

这些效应发生在暴露(基于AUCs)相似于临床试验中测量。

在一个体外模型中用牛血检查连续静脉血液滤过(CVVH)对特拉万星清除率的潜在效应。特拉万星被CVVH清除和特拉万星的清除率随超滤率增加而增加[见药物过量(10)]。

14 临床试验
14.1 并发的皮肤和皮肤结构感染
有临床上记载并发皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)成年患者被纳入两项随机化，多国，多中心，双盲试验(试验1和试验2)比较VIBATIV(10 mg/kg IV每24小时)与万古霉素(1 g IV每12小时)共7至14天。万古霉素剂量可按每个试验点特殊实践调整。对怀疑革兰氏阴性和厌氧性感染患者可能同时分别接受氨曲南或甲硝唑[metronidazole]。这些试验设计是相同，纳入约69%患者来自美国。

试验纳入成年患者有cSSSI与怀疑或正式的MRSA作为主要感染原因。全部治疗疗效(ATe)人群包括接受任何量研究药物按照其随机化治疗组所有患者和被评价疗效。临床上可评价人群(CE)包括全部治疗疗效人群中充分遵守方案的患者。

全部治疗疗效(ATe)人群由1,794例患者组成。其中，1,410例(78.6%)患者是临床上可评价的(CE)。治疗组间有人口统计和基线特征患者被充分平衡和展示在表9中。
 

在两项试验中主要有效性终点是全部治疗疗效(ATe)和临床上可评价人群(CE)访问时在随访时(治愈访视[Test of Cure])临床治愈率。在表10中显示试验1和2对全部治疗疗效和临床上可评价人群人群的临床治愈率。
 

在表11中展示对微生物可评价的(ME)人群按病原体的治愈率。

 
在≥65岁患者与<65岁比较时，特拉万星临床上可评价(CE)人群发生率较低。万古霉素临床上可评价人群中未观察到这样大小的减低。在<65岁特拉万星临床上可评价人群的人群临床治愈率为503/581例(86.6%)和≥65岁患者为88/122(72.1%)。万古霉素<65岁患者临床上可评价人群临床治愈率为492/570例(86.3%)和≥65岁患者为111/137例(82.0%)。基线CrCl 50 mL/min患者与基线 CrCl >50 mL/min患者比较时，特拉万星-治疗患者临床治愈率较低。万古霉素-治疗患者中未观察到这样大小的减低[见警告和注意事项(5.4)]。

15 参考文献
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – 8th ed., CLSI document M7-A8, CLSI, 940 West Valley Rd., Suite 1400, Wayne, PA. 19087-1898, 2009.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, Approved Standard – 10th ed. CLSI document M2-A10; CLSI, Wayne, PA. 19087-1898, 2009.
3. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing - 19th Informational Supplement. CLSI document M100-S19, CLSI, Wayne, PA. 19087-1898, 2009.