类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA )是以对称性、多发性关节炎为主要表现的全身性疾病,为一世界范围的常见病,我国的患病率为0.3%~0.4%。任何年龄均可发病,多见于30~50岁的女性〔1〕。RA的病理改变主要是滑膜炎,细胞因子、炎性介质及基质金属蛋白酶(matrix metal-protease MMP)在整个病理过程中起着重要作用。但是,RA的病因仍不清楚,因而没有针对性很强的药物。治疗RA的药物较多,基本上可以分为以下几类:①非甾体抗炎免疫药(non-steroidal anti-inflammatory-immune drugs ,NSAIIDs);②慢作用抗风湿药(slow-acting antirheumatic drugs,SAARDs);③肾上腺皮质激素;④生物制剂;⑤中药制剂;⑥其它。 1 NSAIIDs 临床上广泛应用,每年约有888万患者服用NSAIIDs。此类药一般数日内即可起效,又称快作用药。在慢作用药尚未起效时,应用NSAIIDs利于患者关节功能和生活质量尽快改善。尽管用药后症状可减轻,但疗效不能维持很久,且不能控制病情的进展。这类药物的不良反应主要为胃肠反应和肾毒性,对肝脏与视神经也有毒性。其疗效和不良反应多是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)继而减少前列腺素、血栓烷素2(thromboxane 2, TXA2)而起作用的。COX是一种膜结合蛋白和糖蛋白,它可催化花生四烯酸(arachidonic acid ,AA)氧化为前列腺素G2(prostaglandin G2,PGG2),再从PGG2还原为前列腺素H2(PGH2)。1991年以前,研究者认为只有一种形式的COX,后发现存在两种形式的COX,即COX-1和COX-2。1993年,Picot等〔2〕用X-射线衍射法测出了COX-1(又称前列腺素H2合成酶-1)分子的三维晶体结构,证实COX-1在细胞内分布的单向性。COX-1的环氧化酶活性位点由三个嵌入细胞膜的螺旋结构构成,AA得以从膜内侧靠近活性位点,两者结合后,产生理论效应。如保泰松(betazen)、吲哚美辛(indomethacin)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、氯诺昔康(lornoxicam)〔3〕等都有确实的抗炎作用,但同时也具有不同程度的消化道粘膜损害,其原因是它们主要对COX-1有抑制作用。而COX-1在消化道等组织的浓度变化,将直接影响机体生理的内稳定。COX-2是一诱导酶,可以被细菌类脂多糖(lipopolysaccharide ,LPS)、白介素(interleukin-1,IL-1)和佛波酯(phorbol ester)等多种因子诱导。它与COX-1有相同的分子量(70ku),两者对AA或NSAIIDs有相似的活性结合部位,对于AA的代谢,有相似的表观常数(Km)和最大速率(Vmax)值。COX-2的活性结合部位更大一些,允许更大范围的结构作为底物,结合位点大小的差异主要是由于单个氨基酸组成不同引起,即COX-1的523-异亮氨酸与COX-2的523-缬氨酸〔4〕。COX-2可在前列腺、脑、睾丸和肺中检测到,几乎不或甚少存在于肾和其他组织中,但在炎症部位其水平能被诱导急剧升高,从而引起炎症组织中的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加,产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。美洛昔康(meloxicam)〔5〕、萘丁美酮(nabumetone)、醋氯芬酸(aceclofenac)〔6〕、尼美舒利(nimesulide)等对COX-2有较强的选择抑制作用,有良好的抗炎疗效,对COX-1的作用较轻,但仍对消化道粘膜有不同程度的损害作用。奥湿克(arthrotec)是双氯芬酸钠和米索前列醇的联合制剂,米索前列醇是一种合成的PGE1类似物,具有抑制胃酸分泌和保护粘膜的特性,它特别具有抗溃疡作用,可防止NSAIIDs引起的胃和十二指肠粘膜损伤。奥湿克中米索前列醇并不影响双氯芬酸钠的疗效,粘膜损伤明显减少〔7〕。因此,理想的NSAIIDs应为选择性抑制COX-2而不影响COX-1,以达到疗效高和副反应低的目的。新型NSAIIDs西来可西勃(celecoxib)〔8〕是一优先选择COX-2的抑制剂,几乎不抑制COX-1,因此胃肠道粘膜损害作用很轻。 2 SAARDs 包括改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)及免疫抑制剂。它们的共同特点是:可缓解临床症状,但起效慢,影响患者的自身免疫过程,对临床客观指标如血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)等的改善有作用。 2.1 DMARDs 2.2 免疫抑制剂 2.2.1 代谢拮抗剂 2.2.2 T淋巴细胞抑制剂 3 肾上腺皮质激素 是治疗自身免疫疾病的基本药物,可通过减少循环中的单核细胞,抑制巨噬细胞的吞噬功能并减少IL-1的分泌,抑制胶原酶和溶酶体酶的释放,以及抑制前列腺素和白三烯的合成,从而使RA患者症状得到有效缓解。在SAARDs药物产生完全疗效前的初期桥梁治疗,或在病情严重影响患者功能、睡眠、工作能力或有全身症状时,低剂量口服激素(≤10 mg*d-1泼尼松)对患者有益。此类药也常用于经NSAIIDs和SAARDs治疗失败的难治性RA患者的治疗。接受全身用药的患者应逐渐降低剂量,并最终设法停止用药。皮质激素的不良反应较多,限制了其在临床上的应用。 4 生物制剂 近年来随着生命科学技术的发展,对RA病因和发病机制的理解逐渐深入,科学家正在探索应用生物技术直接针对RA发病机制及过程进行治疗,以期能根治RA。目前,用于治疗RA的生物制剂有单克隆抗体(简称单抗)、细胞因子及其拮抗剂等。 4.1 T淋巴细胞 最初人们发现胸导管引流或全身淋巴结放疗所致的外周血T淋巴细胞减少,都能使RA患者的临床症状缓解或改善,外周血T淋巴细胞回升后,RA症状又恢复。还有人用淋巴置换作为RA的治疗方法,取得了一定疗效。在RA的发生发展中,辅助性T细胞CD4的活化是其它细胞活化和作用的关键。研究发现〔17〕,艾滋病患者(acquired immune deficiency syndrome ,AIDS)和RA极少合并存在,AIDS患者血中CD4+ T辅助细胞的绝对数量显著减少,进一步提示CD4细胞在RA发病机制中起重要作用。 4.2 抗T细胞表面分化抗原单抗 Morelang等〔18〕和Choy等〔19〕报道用嵌合型抗CD4单抗(cMT412)治疗对传统药物无效的RA病人,临床疗效有统计学意义,并表现出疗效与剂量呈正相关。 4.3 抗白介素-2受体(IL-2R)单抗 RA滑膜表面活化的T淋巴细胞上有较多IL-2R表达,患者关节液中可溶性IL-2Ra(SIL-2Ra)含量较高,并和RA活动性相关。实验证实抗IL-2Ra单抗与β链结合后,使细胞的IL-2剂量反应曲线漂移,以致只有提高IL-2浓度至正常的100多倍以上,才能恢复T细胞正常的增殖能力。Kyle等〔20〕报道用抗IL-2R单抗(campath-6,rIgG2b)治疗RA后,患者的关节疼痛和晨僵均获改善。 4.4 抗CD54单抗(ICAM-1) 用抗CD54单抗可阻断内皮细胞与淋巴细胞的结合,抑制淋巴细胞的穿透能力。Kavanaugh等〔21〕用抗CD54单抗治疗31例顽固性RA患者取得了一定的疗效。 4.5 IFN-γ Lemmel等〔22〕首先应用IFN-γ治疗RA患者获得了明显疗效,且副作用小。 4.6 抗肿瘤坏死因子α抗体 肿瘤坏死因子α(TNF-α)在RA的产生或发生中可能起着重要作用,如给予鼠一种TNF-α抗体时,关节炎完全被抑制。相反,关节内注射TNF-α会加剧胶原引起的关节炎。另外,抗TNF-α抗体能减轻关节炎症状。一项开放和多中心对照试验〔23〕中证明,用嵌合抗TNF-α抗体治疗RA有一定疗效,其疗效与急性期反应物和IL-6水平下降呈平行关系,与治疗剂量成正相关。 4.7 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(rhIL-1ra) RA是一种T细胞介导性疾病,T细胞数量增加,使得巨噬细胞和成纤维细胞数增加,而后两者均与关节的破坏性病变有关。另外,细胞因子IL-1和TNF-α可介导RA病人的关节破坏性病变。细胞因子释放也可导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生,并产生具有破坏作用的金属蛋白酶(MMP),使B细胞、RF和免疫球蛋白生成增加。rhIL-1ra可阻断上述作用或干扰炎症连锁反应中的关键步骤,从而影响RA疾病的进程。Labsack〔24〕给患者注射rhIL-1ra,7周后患者关节症状明显改善,急性反应物ESR、CRP等降低,肯定了其治疗效果。 4.8 RA疫苗〔25〕 RA疫苗的安全性和疗效有待进一步深入研究。 5 中药制剂 报道用中药治疗RA的有雷公藤、细辛、复方丹参、小活络丹、化瘀通痹汤、蚂蚁和蜂毒等。其中,雷公藤(tripterygium wilfordine,TWH)为一较有效的抗风湿药,目前WTH治疗RA最常用的是雷公藤多苷片T2,常用剂量为20 mg,tid,口服。实验发现它可抑制外周血单个核细胞产生IgM,又可抑制外周血单个核细胞及滑膜细胞产生TNF、IL-1及IL-6等重要的促炎症细胞因子,也可抑制炎性介质PGE2。有学者应用雷公藤多苷、MTX、SSZ、AZP及其联合治疗RA患者65例,随访4年结果显示:雷公藤多苷比其它慢作用抗风湿药对RA患者更有效。雷公藤多苷的不良反应有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、指甲变软及血细胞降低等,均为可逆性损害。但值得注意是,该药对性腺有抑制作用。 白芍总苷是一新型治疗RA药物,具有抗炎和免疫调节作用,疗效与MTX相近,不良反应明显小于MTX,是一很有潜力阻止RA病程的药物。 总之,临床治疗RA的药物很多,在把握药物类型的同时,关键是在患者产生不可逆性病变之前,在病程早期即开始使用有效的治疗方案。联合治疗是临床治疗RA中相对较多的方法。对难治性RA,大多数专家采用NSAIIDs和SAARDs联合治疗。目前最常见的联合治疗方法是MTX加NSAIIDs类药物。然而对RA的治疗尚没有统一的方案,通常由临床医生根据疾病活动程度、患者功能状态、药物毒性等进行选择。针对性更强、不良反应更小的药物研制以及新剂型的研究方兴未艾。 |