【摘要】　
塞来昔布是一个环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂，是治疗骨关节炎和类风湿关节炎的抗炎镇痛药，而伴随治疗的不良作用则是由于其对COX-1的抑制作用。临床试验表明：塞来昔布较安慰剂明显有效，且与传统NSAID的萘普生疗效相当，安全且耐受性好，不影响血小板聚集，也未出现胃肠道溃疡。
在美国有近4 300万患者有关节炎，在65岁及65岁以上的成人中是最常见的关节病变。在骨关节炎(OA)患者，由于关节破坏不断发展，可导致明显病残。类风湿关节炎(RA)是一种慢性、自身免疫性疾病，表现为进展性对称性关节的畸形，也可出现明显致残。OA及RA治疗的主要目的就是要缓解疼痛、减轻炎症、延缓或阻止关节破坏及保存关节功能，最终目的是减少病残。
传统的非甾体类抗炎药(NSAIDs)具有镇痛、抗炎及解热作用，对缓解关节炎的症状及体征有效。但是NSAID在应用过程中常常出现胃肠道毒性。
近期研究表明，NSAID毒性主要是由于其对环氧化酶COX-1的抑制，而其抗炎作用则是由于抑制了COX-2的活性。塞来昔布能特异性抑制COX-2而发挥抗炎止痛效果，同时减少其不良反应的发生。
1　COX-2的特异性
在Vane提出NSAIDs通过抑制COX发挥抗炎作用理论近20年后，人们发现COX有2种异构酶，COX可以催化花生四烯酸转变成前列腺素，是关节炎炎症反应的重要介质。NSAIDs的治疗作用是由于它们能抑制COX-2，后者在某些炎症中负责催化介导致炎症及疼痛反应的前列腺素的产生。而COX另一种异构酶(基础型)COX-1催化产生的前列腺素，则在很多器官组织中起到重要的内环境平衡作用，包括胃肠粘膜的细胞保护作用，肾功能调节作用以及内环境调节作用。
很多关于塞来昔布的临床前期体外研究，已充分证实了其特异性抑制作用。通过塞来昔布与消炎痛对COX-1及COX-2抑制作用的比较研究发现：治疗剂量下的消炎痛对2种异构酶的抑制作用相当，而塞来昔布只需很低浓度即可达到COX-2活性50%的抑制。事实上，塞来昔布对COX-1及COX-2的IC比值高达375，这表明其对COX-2抑制作用强且特异性高。
2　临床前期研究
人们应用角叉菜胶致小鼠足跖肿胀模型来研究NSAIDs。其中一项研究发现：这种水肿伴有COX-2 mRNA及血栓素的明显聚集；试验性的COX-2抑制剂-SC-58125，可抑制炎症部部位的水肿且具有镇痛作用，但不影响胃部前列腺素的产生，所以不出现胃毒性。
此外，人们通过将角叉菜胶注入小鼠皮下气囊(后者与人滑膜组织类似)作为动物模型来对体内炎症部位COX-2的活性进行检测。Seibert等［5］的研究表明，塞来昔布可完全抑制气囊前列腺素的合成(ED50=0.1mg/kg)，但却并不减少胃部前列腺素产生。要在50%的动物中产生胃毒性所需的塞来昔布的剂量非常大(为200mg/kg)，其对COX-2具有特异性抑制作用。
佐剂诱导关节炎的动物模型类似人类的RA。Anderson等对佐剂诱导的小鼠关节炎中COX-2的炎症效应进行研究，并以正常及关节炎鼠中COX-2的表达进行测定。发现在佐剂注射的后足爪上水肿显著且伴有COX-2及蛋白的上调。给佐剂注射后的小鼠口服塞来昔布可快速逆转足爪水肿，减轻关节炎症，并使前列腺素E2水平恢复正常。动物经塞来昔布治疗10d后，足爪水肿减轻80%～85%，关节炎鼠足爪中COX-2蛋白下降70%以下。研究结果表明，在这种实验性关节炎动物模型中，COX-2的诱导产生是致病的重要因素。
小鼠佐剂性关节炎模型中塞来昔布的有效治疗血浆浓度可预测减轻人类关节炎所需的血浆治疗浓度。以小鼠佐剂模型中的300ng/ml塞来昔布浓度换算，应用人体的剂量为100mg。
3　药代动力学
现已经对超过1500名受试者进行了塞来昔布的药代动力学研究，包括男性和女性，青年及老年，健康志愿者及患者，此外还包括一些特殊人群如慢性肾功能不全患者及轻～中度肝功能不全患者。结果表明，塞来昔布呈线性吸收，至900mg时，吸收达饱和；且吸收快，口服给药后约3h达血浆峰浓度；t1/2为10～12h；与蛋白结合率高，分布广泛，稳态分布容积约为400L。塞来昔布的代谢主要通过细胞色素酶P450C9通路，并无证据表明它对其细胞色素P450异构酶有抑制作用；它主要通过肝脏代谢清除，不足3%以原形从尿和粪中清除。
4　临床试验
对塞来昔布治疗OA及RA的疗效及安全性已进行了50项临床试验，有逾13 000名研究对象参加，包括约4 200例OA患者及2 100例RA成人患者，Ⅱ期临床研究为期4周，Ⅲ期12周。
4.1　镇痛作用　
一项临床试验评估塞来昔布对拔牙后疼痛的镇痛作用，患者为拔除1个或1个以上的第三磨牙后感觉中重度的疼痛患者。共有200名患者随机分配塞来昔布100mg bid,400mg bid,阿司匹林650mg qd或安慰剂治疗。给药后，对其镇痛效果采用多种方式进行评估，患者需至少等候1h才能要求服用额外镇痛剂。给药后1h若患者需要另加服镇痛药则认为治疗失败并终止试验。
在安慰剂组有很大比例的患者要求另加服镇痛剂，说明安慰剂无效。而塞来昔布组及阿司匹林组在缓解疼痛及改变疼痛强度方面均显著优于安慰剂组(P＜0．05)。
4.2　对OA的疗效　
OA的Ⅱ期及Ⅲ期试验研究对象为有临床症状，影像学证明有髋或膝OA(美国风湿病学会［ACR］功能分级Ⅰ，Ⅱ及Ⅲ级)的患者，且这些患者在进入研究前已接受了至少3个月的NSAIDs维持治疗。在停用NSAID 2～14d出现关节炎发作(关节炎严重程度加重)后入选。评估方式包括用医师及患者对关节炎的总体评估来判断OA患者的症状及日常活动能力。评估是根据治疗后相对于基线期的变化程度分为改善、恶化或未变。采用VAS(Visual Analog Scale)对患者的疼痛进行量化评估，0mm代表无疼痛，100mm表示十分严重的疼痛。采用美国疼痛协会的APS疼痛测定(American Pain Society Pain Measure)对关节痛以日常活动的影响程度进行判断。
此外还采用WOMAC(The Western Ontario and Mcmadter Universities)骨关节指数对疼痛程度，是否存在关节僵硬以及日常活动的因困难程度进行评估(最低为0、最高为4分)。
在一项为期2周的双盲试验中，293例膝OA患者服用3种不同剂量塞来昔布以观察其疗效及有效剂量范围。患者均为OA发作期，随机接受塞来昔布40mg bid,100mg bid,200mg bid或安慰剂治疗。
在基线期进行评估时符合下列2项标准以上的患者认为处于OA发作期：
①与基线期相比，医师总体评估上升1级或1级以上；
②与基线期相比，患者总体评估上升1级或1级以上；

③与基线期相比，骨关节炎严重指数增加2点或2点以上。筛选合格后进入试验的患者，停用所有NSAID及镇痛剂，并告知患者如果症状加重应复诊。
研究结果表明，这3种剂量的塞来昔布均可明显改善OA的症状和体征。根据VAS由患者对疼痛进行评估，除塞来昔布40mg bid组第2周的结果外，其他塞来昔布剂量组与安慰剂组相比，VAS的平均变化值均有显著差异(P≤0.048），见图2。同样，除塞来昔布100mg bid 第2周的结果，按照患者对关节炎的评估，所有剂量组塞来昔布均较安慰剂组能更有效的缓解OA症状及体征(P≤0.011)。
另有一组研究对3组剂量的塞来昔布与萘普生对膝关节OA疗效进行了比较。在此平行双盲、安慰剂对照的研究中，1 004例患者随机接受塞来昔布50mg bid,100mg bid,200mg bid,萘普生500mg bid或安慰剂治疗，为期12周。根据医师及患者总体评估结果，塞来昔布100或200mg及萘普生500mg的疗效在所有时间点上均显著优于安慰剂组。塞来昔布及萘普生在缓解症状方面疗效相当。
4.3　对RA的疗效　
采用ACR-20反应指数(Responder Index)对塞来昔布治疗RA临床试验的疗效进行评估，该指数用7种不同评估方法对疗效相对基线期进行总体性评估。
一项塞来昔布治疗RA的Ⅱ期临床研究将330名活动期RA患者随机分组，分别予塞来昔布40mg bid,200mg bid,400mg bid或安慰剂治疗，疗程4周。
在基线期对患者进行评估时，将活动期RA定义为符合第①，②项标准加上第③或第④项标准：
①压痛关节数至少6个以上且压痛及疼痛关节数较筛选时增加20%以上或2个关节以上；
②肿胀关节数至少3个以上且肿胀关节数较筛选时增加20%以上或2个关节以上；
③晨僵至少45min以上且晨僵时间较筛选时增加至少15min以上；
④患者VAS评分至少40mm以上且较筛选时增加至少20%或100mm以上。
在基线期及治疗后第1，2，4周进行关节炎评估，该研究结果与Simon等对OA的研究结果类似。结果表明，所有剂量的塞来昔布对缓解RA症状体征的效果均显著优于安慰剂组(P≤0.001)。
此外，在这项研究中，通过对压痛或疼痛关节数目的评估说明塞来昔布200及400mg组与安慰剂组相比其变化(与基线期的变化差值)均有显著差异(P≤0.005)。最后，接受塞来昔布治疗组其改良ACR标准显著高于安慰剂组(P≤0.025；塞来昔布200mg组41%～51%的患者改善；塞来昔布400mg组52%～55%的患者改善)。
患者病情改善定义为压痛/疼痛关节数目、肿胀关节数目至少改善20%以上以及下列5项评估指标中至少3项改善20%以上：
①医师对关节炎总体评估；
②患者对关节炎总体评估；
③患者对关节为疼痛的评估；
④患者对病残的评估；
⑤血浆反应蛋白水平。
5　安全性
5.1　胃肠道作用　
对128名健康个体进行了塞来昔布与萘普生对胃十二指肠粘膜作用的双盲内窥镜研究［14］。受试者分4组，每组32名，服药前均经内窥镜检查证实上消化道粘膜为正常，分别予塞来昔布100mg bid或200mg bid或萘普生500mg bid或安慰剂治疗，疗程7d。第1次上消化道内窥镜检查在试验开始前进行，第2次内窥镜检查在d7最后1次给药后2～4h进行。7d后发现，萘普生治疗组约20%患者出现胃溃疡，而塞来昔布治疗组及安慰剂组均未发现溃疡，统计学有显著差异(P=0.01)。

塞来昔布组及安慰剂组胃糜烂、溃疡或二者兼有的发生率为9%～13%，而在萘普生治疗组高达72%。
5.2　对血小板的影响　
一项为期2周的开放研究，通过血清血栓素B2水平检测来评价塞来昔布对COX-1活性的影响。6名健康男性受试者连续5d口服塞来昔布400mg bid,d6早晨顿服1次，随后7d停服药物，d14再予1次650mg阿司匹林口服。在口服阿司匹林前90 min及服后2，4h取血进行胶原诱导血小板聚集功能检测。结果以受试者前后2次去血小板血浆测定值的百分比表示。
患者服用塞来昔布后第2，4及12h的平均血小板值分别为87.2%，90.0%及81.5%，与治疗前水平相比无明显变化。此外，服用塞来昔布后第2，4，12h的血栓素B2水平分别为15，11及8ng/ml,与治疗前水平相比亦无显著变化。而服用单剂量阿司匹林后血小板聚集功能明显下降，治疗后第2，4h水平分别为20.7%及35.0%，而治疗前为84.3%。
6　小结
传统NSAIDs有抗炎及镇痛作用，会导致严重甚至致命的不良反应。而塞来昔布通过特异性抑制COX-2而具有显著的抗炎及镇痛效果，且不导致消化道溃疡、出血或影响血小板功能。