2012年11月6日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Xeljanz(tofacitinib)治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎(RA)已对甲氨蝶呤[甲氨蝶呤] 反应不佳，或不能耐受成年。

RA是一种自身免疫疾病，其中身体免疫系统错误地攻击健康组织导致关节和周围组织的炎症。按照美国疾病控制和预防中心，RA影响估计1.5百万美国人。Xeljanz，一个每天服用2次药丸，通过阻断被称为“Janus激酶”分子作用在RA关节炎症中很重要。

FDA的药物评价和研究中心肺，变态反应，和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury，M.D.，Ph.D.说：“Xeljanz为对甲氨蝶呤反应不佳遭受令人衰弱已反应差的RA疾病的成年提供一种新的治疗选择。”

Xeljanz是在本处方药产品预定目标日期2012年11月21日前正在被批准，这是监督管理局计划完成药物申请评审日期。

在有中度至严重活动性RA成年患者中7项临床试验中评价Xeljanz的安全性和有效性。在所有试验中，用Xeljanz治疗患者与用安慰剂治疗患者比较经历在临床反应和身体功能改善。

Xeljanz的使用伴有严重感染风险增加，包括机遇性感染(主要是当免疫系统抑制时发生的感染)，结核，癌症和淋巴瘤。Xeljanz带有一个关于这些安全性风险的黑框警告。Xeljanz治疗还伴有胆固醇和肝酶检验增加和血细胞计数减低。

FDA批准Xeljanz有一个风险评估和减灾战略(REMS)，其中包括一个用药指南告知患者有关重要安全性资料和一个交流计划告知卫生保健提供者有关伴Xeljanz严重风险。

为研究Xeljanz对心脏病，癌症，和严重感染的长期效应。FDA正要求一项上市后研究将评价两个剂量Xeljanz和包括一组患者对另一种被批准治疗用作比较。

在临床试验中最常见不良反应是上呼吸道感染，头痛，腹泻，和鼻道和喉上部炎症。

Xeljanz由位于纽约的Pfizer Inc上市。

XELJANZ ® (tofacitinib)片为口服给药
美国初次批准：2012

适应症和用途
● XELJANZ，一种Janus激酶(JAKs)的抑制剂，适用于治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎成年患者对氨甲喋呤已反应不佳或不能耐受。可用作单药治疗或与氨甲喋呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。
● XELJANZ不应与生物制品DMARD或强免疫抑制剂例如硫唑嘌呤[zathioprine]和环孢菌素[cyclosporine]联用。 (1.1)

剂量和给药方法
类风湿性关节炎
XELJANZ的推荐剂量是5 mg每天2次。

剂型和规格
● 片：5 mg (3)

禁忌症
无 (4)

警告和注意事项
● 严重感染 –在活动性感染期间不要给XELJANZ，包括局部感染。如发生严重感染，中断XELJANZ直至感染控制。(5.1)
● 用XELJANZ治疗患者中曾报道淋巴瘤和其他恶性病。(5.2)
● 胃肠道穿孔 – 患者可能增加风险谨慎使用。(5.3)
● 实验室监视 – 建议由于淋巴细胞，嗜中性，血红蛋白，肝酶和脂质潜在变化。(5.4)
● 免疫接种 – 活疫苗不应与XELJANZ同时给予。 (5. 5)
● 严重肝受损–不建议(5.6)
不良反应
最常报道不良反应在对照临床试验头3个月期间(发生大于或等于2%单药治疗或与DMARDs联用用XELJANZ治疗患者)是上呼吸道感染，头痛，腹泻和鼻咽炎。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Pfizer，Inc电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
● 细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的强抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole])：减低剂量至5 mg每天1次。(2.1)
● 一种或更多同时药物导致CYP3A4的中度抑制和CYP2C19的强抑制作用(如，氟康唑[fluconazole])：减低剂量至5 mg每天1次。 (2.1)
● 强CYP诱导剂(如，利福平[rifampin])：可能导致临床反应丢失或减低。 (2.2)
特殊人群中使用
中度和严重肾受损和中度肝受损：减低剂量至5 mg每天1次。 (8.6，8.7)

一般描述
XELJANZ是tofacitinib的枸橼酸盐，一种JAK抑制剂。
枸橼酸Tofacitinib是一种白色至灰白色粉有以下化学名：(3R,4R)-4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-ß-oxo-1-piperidinepropanenitrile，2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) .
易溶于水。
枸橼酸Tofacitinib分子量504.5道尔顿(或游离碱312.4道尔顿)和分子式C16H20N6O•C6H8O7。结构式如下：

作用机制
Tofacitinib是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。JAKs是细胞内酶其传输信号发生来自细胞因子或生长因子-受体相互作用在细胞膜上影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。在信号通路内，JAKs磷酸化和激活信号转导物和转录激活因子(STATs)调节细胞内的活性包括基因表达。Tofacitinib在JAKs点调控信号通路，预防STATs磷酸化和激活。JAK酶通过JAKs配对传输细胞因子信号(如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2)。Tofacitinib在体外抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，和JAK2/JAK2的活性联合有IC50分别为406，56,和1377 nM。但是，不知道特异性JAK组合与治疗有效性的关联。

临床研究
XELJANZ临床发展计划包括两项剂量范围试验和五项验证试验。
剂量范围试验
对XELJANZ剂量选择是根据两项关键性剂量范围试验。
剂量范围研究1是一项6-个月单药治疗试验在384例对DMARD反应不佳的活动性类风湿性关节炎患者。患者who 既往接受阿达木单抗[adalimumab]治疗被排除。患者被随机至7个单药治疗处理之一：XELJANZ 1，3，5，10或15 mg每天2次，阿达木单抗40 mg皮下每隔周共10周接着XELJANZ 5 mg每天2次共3个月，或安慰剂。
剂量范围研究2是一项6-个月试验其中507例患者有活动性类风湿性关节炎曾对单独MTX反应不佳接受XELJANZ的6个剂量方案之一(20 mg每天1次；1，3，5，10或15 mg每天2次)，或安慰剂添加至基础MTX。
图4中显示在研究 1和2 The results of XELJANZ-治疗患者实现ACR20反应的结果。尽管在研究1中观察到剂量-反应相互关系，10 mg和15 mg剂量间有ACR20反应患者的比例没有明确不同。此外，与用XELJANZ剂量3 mg每天2次和更大治疗患者比较，有较小比例患者对阿达木单抗单药治疗有反应。在研究2中，与其他XELJANZ剂量治疗患者比较在安慰剂和XELJANZ 1 mg组较小比例患者实现ACR20反应。但是，用XELJANZ 3，5，10，15 mg每天2次或20 mg每天1次剂量治疗患者中，治疗患者反应者的比例没有差别。

图4：在剂量范围研究 1和2中在第3个月时有ACR20反应的患者百分率
验证试验
研究I是一项6-个月单药治疗试验其中610例有中度至严重活动性类风湿性关节炎对DMARD反应不佳的患者(非生物制剂或生物制剂)接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂。在随访第3个月时，所有患者随机至安慰剂治疗被盲形式进入至第二个预先确定的XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在3个月时主要终点是实现ACR20反应患者的比例，健康评估问卷变化 – 残疾指数(HAQ-DI)，和疾病活动度计分DAS28-4(ESR)小于2.6比率。
研究II是一项12-个月试验其中792例中度至严重活动性类风湿性关节炎对非生物制品DMARD已反应不佳患者 接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础DMARD治疗(排除强免疫抑制剂治疗例如硫唑嘌呤或环孢菌素)。在3个月随访时，无反应患者被盲形式进入第二个预先确定XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在6个月结束时，所有安慰剂患者被盲形式进入其第二个预先确定治疗。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例，在3个月时 HAQ-DI变化，和在6个月时 DAS28-4(ESR)小于 2.6的比率。
研究III是一项12-个月试验在717例中度至严重活动性类风湿性关节炎对MTX已经不佳的患者。患者接受 XELJANZ 5或10 mg每天2次，阿达木单抗40 mg皮下每隔周，或安慰剂添加至基础MTX。
在研究II中安慰剂患者是进展当。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例，在3个月时HAQ-DI，和在6个月时DAS28-4(ESR)小于 2.6。
研究IV是一项正在进行2-年试验计划在时分析其中797例患者with 中度至严重活动性类风湿性关节炎对MTX已反应不佳接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础MTX。安慰剂患者如研究II进展。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例，在6个月时在van der Heijde-修饰总Sharp计分(mTSS)从基线平均变化，在3个月时HAQ-DI，和在6个月时DAS28-4(ESR)小于2.6。
研究V是一项6-个月试验其中399例有中度至严重活动性类风湿性关节炎患者至少对一种被批准的TNF抑制性生物制品药物已有反应不佳接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础MTX。在3个月随访，所有患者随机至安慰剂治疗以盲形式进入至第二个预先确定的XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在3个月时主要终点是实现ACR20反应患者的比例，HAQ-DI,和DAS28-4(ESR)小于 2.6。
临床反应
表5中显示在研究 I，IV，和V中XELJANZ-治疗患者实现ACR20，ACR50，和ACR70反应的百分率。用研究II和III观察到相似结果。在所有试验中，在3个月时和6个月时用或5或10 mg每天2次XELJANZ治疗患者相比安慰剂，有或无基础DMARD治疗，有较高的ACR20，ACR50，和ACR70反应率。与安慰剂比较在2周内观察到有较高ACR20反应率。在12-个月试验中，在6和12个月XELJANZ-治疗患者ACR反应率恒定一致。

在研究IV中，用DAS28-4(ESR)小于2.6测量，用Xeljanz治疗患者5 mg或10 mg每天2次加MTX与单独用MTX治疗患者比较更大比例实现低水平疾病活动度(表6)。

表7中显示研究IV ACR反应标准的各组分的结果。研究 I，II，III，和V观察到相似结果。

在图5中显示对研究IV按随访ACR20反应者的百分率。在研究 I，II，III和V中观察到相似的反应。

图5：对研究IV按随访 ACR20 反应者的百分率
身体功能反应
按HAQ-DI测定身体功能的改善。在3个月时，接受XELJANZ 5和10 mg每天2次患者与安慰剂比较显示身体功能从基线更大改善。
在研究III中接受5 mg XELJANZ每天2次患者在3个月时HAQ-DI从基线的改善均数(95% CI)与安慰剂的差别为-0.22 (-0.35，-0.10)和接受10 mg XELJANZ每天2次患者为-0.32 (-0.44，-0.19)。研究 I，II，IV和V得到的结果相似。
在12-个月试验中，XELJANZ-治疗患者的HAQ-DI结果与在6和12个月一致。