类风湿关节炎（RA）为常见的慢性、炎性和致残性关节病。近些年，传统缓解病情抗风湿药（DMARD，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金制剂、来氟米特、氯喹等）和生物制剂[如肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂]均在改善RA病情和预后方面发挥了重要作用。但在应用任何一类药物时，总有许多患者由于疗效不佳、出现药物不良反应、注射治疗途径不便或价格昂贵等原因而不能坚持长期治疗，因而不能获得满意疗效。因此，探索新治疗方法是目前研究热点。

在RA治疗方面，许多学者将信号激酶作为研究目标，其主要参与传递炎症和免疫信息的细胞内转录途径。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、脾酪氨酸激酶（Syk）和Janus激酶（JAK）等均参与RA 发病，相应的激酶抑制剂目前正接受临床验证。

英国学者麦金尼斯（McInnes）报告，慢性炎症过程产生于不同细胞间持续而紧密的调节性信息网络，该网络包括细胞外介质（如细胞因子和趋化因子）和细胞内通道。细胞内转录通道将炎性刺激物相关信息传递至细胞核，使细胞对外来因子作出反应。在RA发病中发挥作用的许多细胞因子与Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体结合，通过JAK-信息传感器和激活JAK 转录通道发送信号。γ-链细胞因子白介素（IL）-2、4、7、9、15、21通过JAK1/3发送信息并刺激淋巴细胞激活、增生和活动，INF-γ和IL-6通过JAK1/2传递信息，生血细胞细胞因子通过JAK2/2传递信息。调节信息传感器和激活转录通道均为RA治疗的新靶点。

加拿大学者基斯顿（Keystone）指出，研究者认识到细胞内信号传递通路在炎症发生中发挥重要作用，这促进了将此种细胞内机制作为新治疗靶点的研究，将细胞内丰富的信号传递网络作为治疗靶点可能是可行的。另外，此类小分子结构亦使口服给药成为可能，已确定可作为口服小分子靶点的包括JAK1、JAK2 、JAK3、Syk 和p38 MAPK。

Tasocitinib 是一种口服的JAK抑制剂，选择性地抑制JAK1和JAK3。目前已有研究证实其治疗RA的有效性。纳入1000余例患者的Ⅱ期临床试验以及延长至Ⅲ期的临床试验显示，对既往应用甲氨蝶呤或TNF-α拮抗剂无明显治疗反应的RA患者，或因严重不良反应而停药的患者，在单用Tasocitinib或联用Tasocitinib和甲氨蝶呤后其症状、体征均迅速得到显著改善。

Fostamatinib为Syk抑制剂，与甲氨蝶呤联用时对活动性RA有明显疗效，提示抑制Syk通道已成为一个前景广阔的RA治疗靶点。针对p38 MAPK靶点的治疗药物研究也已进入临床验证阶段。

另有研究纳入264例活动性RA患者，予口服活性JAK 抑制剂CP-690，550治疗1周后患者即获得显著临床改善，其最常见副作用为头痛和恶心，患者未发生机会性感染。

笔者对针对多种激酶的新型小分子口服抑制剂抱有很大期望，认为新制剂可能会改善RA治疗效果同时减少治疗所致不良反应。